O efeito do ácido zoledrônico em pacientes com osteoartrite do quadril

Antecedentes A osteoartrite da anca (OA) é uma das doenças mais comuns que afetam a população em envelhecimento. Nenhum tratamento específico e seguro que retarde o desenvolvimento da OA do quadril, refletido na redução do estreitamento do espaço articular, foi desenvolvido até o momento. Implantação de prótese de quadril tem sido um grande sucesso, mas é caro e coloca uma grande pressão financeira em hospitais e programas nacionais de saúde. Também apresenta riscos de complicações graves. As opções atuais de tratamento não cirúrgico concentram-se no controle da dor e na fisioterapia.

Os bisfosfonatos demonstraram exercer múltiplos efeitos benéficos na OA, não apenas por meio de efeitos no osso subcondral, mas também por condroproteção e possivelmente por inibição da sinovite. Estudos em animais demonstraram que os bisfosfonatos protegem contra a degradação do osso subcondral e preservam a cartilagem articular em camundongos e ratos com OA. Os esforços para melhorar ainda mais o osso subcondral usando uma combinação de ácido zoledrônico (ZA) e hormônio paratireóideo (PTH), mostraram-se, no entanto, ineficazes.

Justificativa para o estudo Efeitos dos bisfosfonatos na OA

Os bisfosfonatos podem ter como alvo o desenvolvimento da dor e da OA por vários mecanismos diferentes:

Ação anti-osteoclástica:

O aumento da renovação óssea na OA causa perda óssea e osteoporose do osso subcondral abaixo da placa subcondral espessada, o que altera a flexibilidade e aumenta o risco de microfratura, que pode causar lesões da medula óssea (BMLs) na OA. Os bisfosfonatos também podem aumentar a resistência do osso subcondral, reduzindo a renovação e melhorando as propriedades do material ósseo.

Os osteoclastos medeiam a extensão dos canais dos espaços medulares para a cartilagem articular não calcificada. Isso leva à perda de integridade na junção osteocondral, expondo os nervos subcondrais a fatores pró-inflamatórios e indutores de dor do líquido sinovial. Esta ação também demonstrou induzir o crescimento do nervo sensorial na cartilagem articular não calcificada.

Os osteoclastos também podem reduzir o pH na junção osteocondral, sensibilizando e ativando os nervos sensoriais por meio de ações nos canais iônicos em seus terminais periféricos.

Efeitos na sinovite A sinovite é parte integrante da patogênese da OA. Células gigantes multinucleadas foram relatadas na sinovite, essas células são alvos de bisfosfonatos, assim como os osteoclastos, e podem ser responsáveis ​​pelos efeitos positivos observados na sinovite. De fato, os bisfosfonatos demonstraram inibir a ativação de macrófagos na sinóvia e reduzir a sinovite. Efeitos nas lesões da medula óssea A formação de edema da medula óssea (BME, lesões da medula óssea) faz parte da patogênese da OA e está associada à doença progressiva e incapacidade. Vários estudos demonstraram que o aumento da atividade de remodelação na região subcondral está associado ao aumento das lesões da cartilagem e os próprios estudos dos pesquisadores, apoiados por uma bolsa do HSØ (Região de Saúde do Sudeste da Noruega), demonstraram que a presença de aumento da atividade de remodelação e vascularização das lesões da medula óssea também mostram associação com a degradação da cartilagem. Os bisfosfonatos podem ter como alvo o aumento do volume de negócios, mas também a angiogênese como bisfosfonatos e ZA em particular; exercem efeitos antiangiogênicos pronunciados.

Efeitos diretos nos condrócitos A condroproteção com menos fibrilação e ulceração foi demonstrada para ZA em modelos de OA em coelhos e cães e foi levantada a hipótese de que os bisfosfonatos podem exercer um efeito anabólico nos condrócitos. Em humanos, vários bisfosfonatos demonstraram reduzir a degradação da cartilagem, conforme refletido no biomarcador CTXII (telopeptídeos C-terminal do colágeno tipo 2).

Ensaios clínicos que testam bisfosfonatos na OA Os bisfosfonatos foram testados prospectivamente como modalidades de tratamento em ensaios clínicos humanos anteriores com resultados duvidosos. Um estudo testou os efeitos de um bisfosfonato menos potente (risedronato) com 4 doses diferentes (5 e 15 mg por dia, 35 e 50 mg/semana) na OA de joelho. A largura do espaço articular no grupo placebo diminuiu não significativamente em 8 mm versus 4 e 1 mm nos grupos de 5 e 15 mg, respectivamente, e os escores de dor não mostraram reduções significativas. Além disso, por acaso, o grupo placebo no estudo do risedronato era muito saudável, pois não apresentou piora dos sintomas durante o período do estudo. Isso pode ter prejudicado ainda mais o resultado do julgamento. Marcadores de degradação da cartilagem, no entanto, revelaram reduções significativas. No entanto, em um estudo japonês observando os efeitos de outro bisfosfonato oral, o alendronato, Nishii et al. demonstraram reduções significativas nos escores de dor VAS e WOMAC por até 24 meses.

A falta de eficácia dos bisfosfonatos orais na OA foi atribuída principalmente à sua má absorção, resultando em menor Cmax após a administração (24). Portanto, os estudos mais recentes focaram na administração iv, onde a Cmáx será muito maior. Varenna et al randomizaram 64 pacientes com OA e BMLs demonstráveis ​​em ressonância magnética para receber 4 iv. doses (100 mg por infusão do bisfosfonato Neridronato ou placebo. Eles demonstraram reduções significativas na dor, redução do uso de analgésicos e melhora da qualidade de vida após 50 dias. Melhorias semelhantes foram relatadas 5 semanas após a administração intra-articular do bisfosfonato clodronato. Os dados da iniciativa Osteoarthritis demonstraram que os pacientes tratados com ácido zoledrônico bisfosfonato iv para osteoporose revelaram redução significativa nos escores de dor da OA por até 3 anos. Em um estudo posterior, Laslett et al demonstraram efeitos significativos no tamanho do edema da medula óssea e na dor na OA durante um período de 1 ano. As doses administradas nos ensaios intravenosos foram muito mais altas do que nos ensaios com administração oral.

Justificativa para dosagem e placebo Parece que a dose necessária para o efeito na OA deve ser maior do que a usada para o tratamento da osteoporose mostrada por Varenna et al. Portanto, neste estudo, os investigadores optam por tratar com duas doses de ZA.

Como não há tratamento curável para OA, o melhor padrão de tratamento é o alívio por meio de paracetamol, AINEs ou, em alguns casos, opioides. Muitos pacientes já utilizam um ou mais desses quando são encaminhados para avaliação cirúrgica. Um dos objetivos deste estudo é registrar o uso desses medicamentos antes e depois do tratamento. O uso de paracetamol em vez de placebo pode levar ao uso excessivo, pois pode ser comprado sem receita. A contraindicação aos AINEs é comum na população idosa e pode excluir muitos participantes.

Simular a reação de fase ativa comumente observada com infusão de ZA com um placebo ativo é difícil. No entanto, a administração de prednisolona e AINEs deve minimizar os sintomas.

A experiência dos investigadores Com base na experiência publicada com ácido zoledrônico na OA, os investigadores administraram duas doses de IV. Ácido zoledrônico (5 mg) com intervalo de 3 meses para pacientes com osteoporose e OA do quadril e joelho e BML demonstrável na ressonância magnética. O regime de dosagem foi baseado em estudos anteriores relatando os efeitos do ácido zoledrônico no edema da medula óssea na osteoporose transitória. Os pacientes obtiveram redução significativa da dor avaliada pela EVA em um período de 3 e 6 meses. A VAS diminuiu 85% de 6,8 (DP 1,8) no início do estudo para 1,0(0,9) no mês 3 e 0,9(0,9) no mês 6 (ANOVA p > 0,001). Entre estes estavam 3 pacientes agendados para cirurgia. 80% dos pacientes foram acompanhados por mais de 1 ano e ainda apresentam o mesmo grau de redução da dor e aumento da mobilidade.

Risco versus benefícios Os riscos da cirurgia de implante são numerosos, incluindo infecção, trombose, luxação, fratura e, em casos raros, morte. Portanto, um manejo conservador seguro e eficaz pode salvar o paciente de complicações desnecessárias. A sobrevivência dos implantes de quadril melhorou consideravelmente nas últimas décadas, mas os pacientes mais jovens correm o risco de precisar de uma ou mais revisões durante a vida. Cirurgias de revisão são mais propensas a complicações.

O objetivo deste tratamento é atrasar ou evitar a necessidade de cirurgia de implante. Para participar, os pacientes vão adiar uma possível operação por 12 meses. Aqueles que estão incluídos no grupo placebo não receberão nenhum tratamento ativo e não podem esperar nenhuma função melhor além do efeito placebo. Os pacientes podem desistir do estudo a qualquer momento.

Embora o ZA não seja aprovado para o tratamento da OA, é considerado seguro para uso em adultos. Os efeitos colaterais do ZA raramente são graves. Efeitos colaterais conhecidos, como fratura atípica do fêmur e osteonecrose da mandíbula, são extremamente raros (1/10.000-1/100.000). As reações de fase aguda são comuns (30%), mas geralmente leves a moderadas e duram de 1 a 3 dias. Os sintomas podem ser aliviados com paracetamol, AINEs ou prednisolona.

A microindentação inclui a injeção de anestésicos locais e uma punção com agulha no osso tibial. Nenhum evento adverso grave foi registrado.

A ressonância magnética não apresenta riscos, uma vez que o participante não tem contra-indicações para exames de imagem, como implantes metálicos ou eletrônicos sensíveis a forças magnéticas.