El efecto del ácido zoledrónico en pacientes con osteoartritis de cadera

Antecedentes La osteoartritis de cadera (OA) es una de las enfermedades más comunes que afectan a la población que envejece. Hasta el momento no se ha desarrollado ningún tratamiento específico y seguro que retrase el desarrollo de la artrosis de cadera reflejada en la reducción del estrechamiento del espacio articular. La implantación de prótesis de cadera ha sido un gran éxito, pero es costosa y ejerce una gran presión financiera sobre los hospitales y los programas nacionales de atención médica. También presenta riesgos de complicaciones graves. Las opciones actuales de tratamiento no quirúrgico se centran en el control del dolor y la fisioterapia.

Se ha demostrado que los bisfosfonatos ejercen múltiples efectos beneficiosos en la OA, no solo a través de los efectos sobre el hueso subcondral, sino también mediante la condroprotección y posiblemente mediante la inhibición de la sinovitis. Los estudios en animales han demostrado que los bisfosfonatos protegen contra la degradación del hueso subcondral y preservan el cartílago articular en ratones y ratas con OA. Sin embargo, los esfuerzos para mejorar aún más el hueso subcondral utilizando una combinación de ácido zoledrónico (ZA) y hormona paratiroidea (PTH) demostraron ser ineficaces.

Justificación del estudio Efectos de los bisfosfonatos en la OA

Los bisfosfonatos pueden atacar el dolor y el desarrollo de la OA por varios mecanismos diferentes:

Acción antiosteoclástica:

El aumento del recambio óseo en la OA provoca pérdida ósea y osteoporosis del hueso subcondral debajo de la placa subcondral engrosada, lo que altera la flexibilidad y aumenta el riesgo de microfracturas, que pueden causar lesiones de la médula ósea (BML) en la OA. Los bisfosfonatos también pueden aumentar la resistencia del hueso subcondral al reducir el recambio y mejorar las propiedades del material óseo.

Los osteoclastos median en la extensión de los canales desde los espacios medulares hacia el cartílago articular no calcificado. Esto conduce a la pérdida de integridad en la unión osteocondral, lo que expone los nervios subcondrales a factores proinflamatorios e inductores del dolor del líquido sinovial. También se ha demostrado que esta acción induce el crecimiento del nervio sensorial en el cartílago articular no calcificado.

Los osteoclastos también pueden reducir el pH en la unión osteocondral, sensibilizando y activando así los nervios sensoriales a través de acciones sobre los canales iónicos en sus terminales periféricos.

Efectos sobre la sinovitis La sinovitis es una parte integral de la patogenia de la OA. Se han informado células gigantes multinucleadas en la sinovitis, estas células son el objetivo de los bisfosfonatos al igual que los osteoclastos, y pueden ser responsables de los efectos positivos observados en la sinovitis. De hecho, se ha demostrado que los bisfosfonatos inhiben la activación de los macrófagos en la membrana sinovial y reducen la sinovitis Efectos sobre las lesiones de la médula ósea La formación de edema de la médula ósea (BME, lesiones de la médula ósea) es parte de la patogénesis de la OA y está asociada con enfermedad progresiva y discapacidad. Varios estudios han demostrado que el aumento de la actividad de remodelación en la región subcondral se asocia con un aumento de las lesiones del cartílago y los propios estudios de los investigadores respaldados por una subvención de HSØ (Región de Salud del Sureste de Noruega), han demostrado que la presencia de una mayor actividad de remodelación y vascularización de las lesiones de la médula ósea también muestran asociación con la degradación del cartílago. Los bisfosfonatos pueden dirigirse tanto al aumento del recambio como a la angiogénesis como bisfosfonatos y ZA en particular; ejercer efectos antiangiogénicos pronunciados.

Efectos directos sobre los condrocitos Se ha demostrado una condroprotección con menos fibrilación y ulceración para ZA en modelos de OA en conejos y perros y se ha planteado la hipótesis de que los bisfosfonatos pueden ejercer un efecto anabólico sobre los condrocitos. En humanos, se ha demostrado que varios bisfosfonatos reducen la degradación del cartílago como se refleja en el biomarcador CTXII (telopéptidos C-terminales de colágeno tipo 2).

Ensayos clínicos que prueban bisfosfonatos en OA Los bisfosfonatos se han probado prospectivamente como modalidades de tratamiento en ensayos clínicos humanos anteriores con resultados equívocos. Un ensayo probó los efectos de un bisfosfonato menos potente (risedronato) con 4 dosis diferentes (5 y 15 mg diarios, 35 y 50 mg/semana) en la OA de rodilla. El ancho del espacio articular en el grupo de placebo disminuyó de forma no significativa en 8 mm frente a 4 y 1 mm en los grupos de 5 y 15 mg, respectivamente, y las puntuaciones de dolor no mostraron reducciones significativas. Además, por casualidad, el grupo de placebo en el ensayo Risedronate era muy saludable, ya que no mostró un empeoramiento de los síntomas durante el período de prueba. Esto puede haber puesto en peligro aún más el resultado del juicio. Sin embargo, los marcadores de degradación del cartílago revelaron reducciones significativas. Sin embargo, en un estudio japonés que analizó los efectos de otro bisfosfonato oral, el alendronato, Nishii et al. demostraron reducciones significativas en las puntuaciones de dolor VAS y WOMAC hasta por 24 meses.

La falta de eficacia de los bisfosfonatos orales en la OA se ha atribuido principalmente a su mala absorción, lo que da como resultado una Cmax más baja después de la administración (24). Por lo tanto, los ensayos más recientes se han centrado en la administración iv, donde la Cmax será mucho mayor. Varenna et al aleatorizaron a 64 pacientes con OA y BML demostrable en MRI para recibir 4 iv. dosis (100 mg por infusión del bisfosfonato Neridronato o placebo. Demostraron reducciones significativas en el dolor, redujeron el uso de analgésicos y mejoraron la calidad de vida después de 50 días. Se han informado mejoras similares 5 semanas después de la administración intraarticular del bisfosfonato clodronato. Los datos de la iniciativa Osteoartritis demostraron que los pacientes tratados con ácido zoledrónico bisfosfonato intravenoso para la osteoporosis revelaron una reducción significativa en las puntuaciones de dolor de la OA durante un máximo de 3 años. En un estudio posterior, Laslett et al demostraron efectos significativos sobre el tamaño del edema de la médula ósea y el dolor en la OA durante un período de 1 año. Las dosis administradas en los ensayos intravenosos han sido mucho más altas que en los ensayos que utilizan la administración oral.

Razones para la dosificación y el placebo Parece que la dosis requerida para el efecto sobre la OA debe ser más alta que la que se usa para el tratamiento de la osteoporosis mostrada por Varenna et al. Por lo tanto, en este estudio los investigadores eligen tratar con dos dosis de ZA.

Como no existe un tratamiento curable para la OA, el mejor estándar de atención es el alivio con paracetamol, AINE o, en algunos casos, opioides. Muchos pacientes ya usan uno o más de estos cuando son derivados a evaluación quirúrgica. Uno de los puntos finales de este estudio es registrar el uso de estos medicamentos antes y después del tratamiento. El uso de paracetamol en lugar de placebo podría conducir a un uso excesivo, ya que se puede comprar sin receta. La contraindicación de los AINE es común en la población anciana y podría excluir a muchos participantes.

Es difícil simular la reacción de fase activa comúnmente observada con la infusión de ZA con un placebo activo. Sin embargo, la administración de prednisolona y AINE debería minimizar los síntomas.

La experiencia de los investigadores Basándose en la experiencia publicada con ácido zoledrónico en la OA, los investigadores administraron dos dosis de IV. Ácido zoledrónico (5 mg) con un intervalo de 3 meses para pacientes con osteoporosis y OA de cadera y rodilla y BML demostrable en MRI. El régimen de dosificación se basó en estudios previos que informaron los efectos del ácido zoledrónico sobre el edema de la médula ósea en la osteoporosis transitoria. Los pacientes lograron una reducción significativa del dolor evaluado por EVA en un período de 3 y 6 meses. La EVA disminuyó un 85 % desde 6,8 (DE 1,8) al inicio hasta 1,0(0,9) en el mes 3 y 0,9(0,9) en el mes 6 (ANOVA p > 0,001). Entre estos había 3 pacientes programados para cirugía. El 80 % de los pacientes han sido seguidos durante más de 1 año y todavía muestran el mismo grado de reducción del dolor y aumento de la movilidad.

Riesgo frente a beneficios Los riesgos de la cirugía de implantes son numerosos e incluyen infección, trombosis, dislocación, fractura y, en raras ocasiones, la muerte. Por lo tanto, un manejo conservador seguro y efectivo puede salvar al paciente de complicaciones innecesarias. La supervivencia de los implantes de cadera ha mejorado considerablemente en las últimas décadas, pero los pacientes más jóvenes corren el riesgo de necesitar una o más revisiones durante su vida. Las cirugías de revisión son más propensas a complicaciones.

El objetivo de este tratamiento es retrasar o prevenir la necesidad de una cirugía de implante. Para participar, los pacientes retrasarán una posible operación durante 12 meses. Los que están incluidos en el grupo de placebo no recibirán ningún tratamiento activo y no pueden esperar ninguna función mejor que el efecto placebo. Los pacientes pueden retirarse del estudio en cualquier momento.

Aunque ZA no está aprobado para el tratamiento de la OA, se considera seguro para su uso en adultos. Los efectos secundarios de ZA rara vez son graves. Los efectos secundarios conocidos, como la fractura de fémur atípica y la osteonecrosis de la mandíbula, son extremadamente raros (1/10.000-1/100.000). Las reacciones de fase aguda son comunes (30%), pero generalmente de leves a moderadas y duran de 1 a 3 días. Los síntomas se pueden aliviar con paracetamol, AINE o prednisolona.

La microindentación incluye la inyección de anestésicos locales y una punción con aguja en el hueso tibial. No se han registrado eventos adversos graves.

La resonancia magnética no presenta riesgos dado que el participante no tiene contraindicaciones para la obtención de imágenes, como implantes metálicos o electrónicos sensibles a las fuerzas magnéticas.