使用停止中の血管および骨格筋の機能不全を防ぐために酸化ストレスを標的にする

外傷後または急性入院中の不使用は、機能不全、再入院、障害、および死亡率の増加など、多くの否定的な結果に関連しています。 高齢者は、老化プロセスの結果として、機能障害 (血管および骨格筋の機能不全) および構造障害 (筋力の低下につながる筋肉量の減少) が存在するため、特に脆弱な集団です。 不使用によって引き起こされた追加の、または加速された侮辱は、すでに減少している生理学的および機能的予備力を枯渇させ、障害の発症を早めることにより、これらの高齢者に深刻な健康上の脅威をもたらします. 使用停止中の機能の維持を目的とした現在の戦略は、骨格筋量と筋力の維持に焦点を当てていますが、血管系の重要な役割はほとんど無視されてきました。 さらに、機能障害の根本的な原因は、人間では適切に対処されていません。 この崩壊した近視眼的なアプローチは、不使用時に健康を維持できる介入が存在しないという事実に寄与している可能性があります。 血管系と骨格筋系は、酸素と栄養の供給を通じて最適な可動性と密接に関連しているため、血管機能障害は、不使用時に発生する骨格筋の欠乏の一因となり、悪化させる可能性があります。 不使用が健康と可動性に及ぼす影響を完全に理解し、効果的な対策を開発するには、血管系と筋骨格系の両方を検査し、問題の根本原因に対処する必要があるというのが私たちの主張です. 不使用中にこれらの加速された損失につながる根本的な要因は不明ですが、それらは機械的に酸化ストレスに関連しているようです.

長期的な目標は、機能予備力を維持し、深刻な有害事象を回避するために、使用停止中に発生する血管および骨格筋機能の損失を最小限に抑えることです。 ここでの目的は、この目標を追求するための次のステップであり、酸化ストレスが不使用による血管および骨格筋の機能不全にどのように寄与するかを判断することです。 酸化ストレスが不使用時の血管および骨格筋機能の加速的な低下を引き起こすというのが、私たちの中心的な仮説です。 この仮説を検証し、酸化ストレスが機能障害の引き金であるという説得力のある証拠を提供するために、研究者は、不使用中の酸化還元バランスを改善するために、2 つの斬新で根本的に異なる戦略を利用します。 目的 1 では、ミトコンドリアを標的とする抗酸化物質 (MITO-AO) のミトキノンを不使用時に投与して、ミトコンドリアのレベルでのフリーラジカル除去を改善します。 目的 2 では、「抗酸化酵素のマスター レギュレーター」である核因子赤血球 2 様 2 (Nrf2) の活性化を PB125 (天然に存在する新規の Nrf2 アクチベーター) で達成し、内因性抗酸化防御システムを増強します。 これらの介入が、不使用前後の血管および骨格筋機能の分離および統合の測定値に与える影響を調べます。 中心仮説は、血管および骨格筋機能の実質的な損失と、5 日間の安静後の酸化ストレスの付随的な増加を報告する予備データによって支持されています。 重要なことに、MITO-AO は筋肉量の不使用による損失を防ぎ、高齢の動物やヒトの血管機能の加齢に伴う欠損を回復します (予備データ)。 さらに、PB125 は複数の制御点で Nrf2 経路を活性化し、活性化の延長と増幅をもたらし、その後の重要な抗酸化酵素の遺伝子発現を引き起こし、ヒトの酸化ストレスを減少させます (予備データ)。