Bekämpfung von oxidativem Stress zur Verhinderung von Funktionsstörungen der Gefäß- und Skelettmuskulatur während des Nichtgebrauchs

Nichtgebrauch nach einer Verletzung oder während eines akuten Krankenhausaufenthalts ist mit einer Vielzahl negativer Folgen verbunden, darunter Funktionsmängel, Wiedereinweisung ins Krankenhaus, Behinderung und erhöhte Sterblichkeit. Ältere Erwachsene sind eine besonders gefährdete Bevölkerungsgruppe, da als Folge des Alterungsprozesses funktionelle (Gefäß- und Skelettmuskelfunktionsstörungen) und strukturelle Defizite (Verlust an Muskelmasse, die zu einer Verringerung der Kraft führen) vorliegen. Jede zusätzliche und beschleunigte Beeinträchtigung, die durch Nichtbenutzung verursacht wird, stellt eine ernsthafte Gesundheitsbedrohung für diese älteren Personen dar, da ihre bereits verminderte physiologische und funktionelle Reserve erschöpft wird und der Beginn der Behinderung beschleunigt wird. Gegenwärtige Strategien, die darauf abzielen, die Funktion während des Nichtgebrauchs zu erhalten, haben sich auf die Erhaltung der Skelettmuskelmasse und -stärke konzentriert, während die kritische Rolle des Gefäßsystems weitgehend ignoriert wurde. Darüber hinaus wurde die zugrunde liegende Ursache der Dysfunktion beim Menschen nicht angemessen angegangen. Dieser desintegrierte und kurzsichtige Ansatz trägt wahrscheinlich dazu bei, dass es keine Interventionen gibt, die die Gesundheit während des Nichtgebrauchs erhalten können. Die Gefäß- und Skelettmuskelsysteme sind untrennbar mit einer optimalen Mobilität durch Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr verbunden, daher trägt eine Gefäßdysfunktion wahrscheinlich zu Skelettmuskeldefiziten bei und verschlimmert diese, die während des Nichtgebrauchs auftreten. Um die Auswirkungen des Nichtgebrauchs auf Gesundheit und Mobilität vollständig zu verstehen und wirksame Gegenmaßnahmen zu entwickeln, müssen unserer Meinung nach sowohl das Gefäß- als auch das Muskel-Skelett-System untersucht und die Grundursache des Problems angegangen werden. Während die zugrunde liegenden Faktoren, die zu diesen beschleunigten Verlusten während des Nichtgebrauchs führen, unbekannt sind, scheinen sie mechanistisch mit oxidativem Stress verbunden zu sein.

Langfristiges Ziel ist es, Verluste der Gefäß- und Skelettmuskelfunktion zu minimieren, die während der Nichtbenutzung auftreten, um die Funktionsreserve aufrechtzuerhalten und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu vermeiden. Das Ziel hier, das der nächste Schritt bei der Verfolgung dieses Ziels ist, besteht darin, zu bestimmen, wie oxidativer Stress zu einer durch Nichtgebrauch verursachten Dysfunktion der Gefäße und der Skelettmuskulatur beiträgt. Unsere zentrale Hypothese ist, dass oxidativer Stress den beschleunigten Rückgang der Gefäß- und Skelettmuskelfunktion während des Nichtgebrauchs auslöst. Um diese Hypothese zu testen und überzeugende Beweise dafür zu liefern, dass oxidativer Stress der Auslöser von Funktionsstörungen ist, werden die Forscher zwei neue und grundlegend unterschiedliche Strategien anwenden, um das Redoxgleichgewicht während des Nichtgebrauchs zu verbessern. In Ziel 1 wird das auf die Mitochondrien gerichtete Antioxidans (MITO-AO) Mitochinon während des Nichtgebrauchs verabreicht, um das Abfangen freier Radikale auf der Ebene der Mitochondrien zu verbessern. In Ziel 2 wird die Aktivierung von Nuclear Factor Erythroid-2-like 2 (Nrf2), dem „Hauptregulator antioxidativer Enzyme“, mit PB125 (einem neuartigen natürlich vorkommenden Nrf2-Aktivator) erreicht, um die endogenen antioxidativen Abwehrsysteme zu verstärken. Die Auswirkungen dieser Interventionen auf Messungen der isolierten und integrierten Gefäß- und Skelettmuskelfunktion vor und nach Nichtgebrauch werden untersucht. Die zentrale Hypothese wird durch vorläufige Daten gestützt, die von erheblichen Verlusten der Gefäß- und Skelettmuskelfunktion und einem gleichzeitigen Anstieg des oxidativen Stresses nach 5 Tagen Bettruhe berichten. Wichtig ist, dass MITO-AO durch Nichtgebrauch verursachten Verlust an Muskelmasse verhindert und altersbedingte Defizite in der Gefäßfunktion bei alten Tieren und Menschen wiederherstellt (vorläufige Daten). Darüber hinaus aktiviert PB125 den Nrf2-Weg an mehreren Kontrollpunkten, was zu einer verlängerten und verstärkten Aktivierung und anschließenden Genexpression wichtiger antioxidativer Enzyme führt, was zu einer Verringerung des oxidativen Stresses beim Menschen führt (vorläufige Daten).