Abordar el estrés oxidativo para prevenir la disfunción del músculo esquelético y vascular durante el desuso
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
El desuso después de una lesión o durante una hospitalización aguda se asocia con una serie de resultados negativos que incluyen deficiencias funcionales, reingreso al hospital, discapacidad y aumento de la mortalidad. Los adultos mayores son una población particularmente vulnerable ya que presentan déficits funcionales (disfunciones vasculares y del músculo esquelético) y estructurales (pérdida de masa muscular que conduce a una reducción de la fuerza) como consecuencia del proceso de envejecimiento. Cualquier daño adicional y acelerado causado por el desuso representa una grave amenaza para la salud de estas personas mayores al agotar su reserva fisiológica y funcional ya disminuida y acelerar la aparición de la discapacidad. Las estrategias actuales destinadas a preservar la función durante el desuso se han centrado en preservar la masa y la fuerza del músculo esquelético, mientras que el papel crítico de la vasculatura se ha ignorado en gran medida. Además, la causa subyacente de la disfunción no se ha abordado adecuadamente en humanos. Este enfoque desintegrado y miope probablemente contribuye al hecho de que no existen intervenciones capaces de preservar la salud durante el desuso. Los sistemas del músculo esquelético y vascular están inextricablemente vinculados a la movilidad óptima a través del suministro de oxígeno y nutrientes, por lo tanto, la disfunción vascular probablemente contribuya y exacerbe las deficiencias del músculo esquelético que ocurren durante el desuso. Para comprender completamente el impacto del desuso en la salud y la movilidad y desarrollar contramedidas efectivas, nuestro argumento es que se deben examinar tanto los sistemas vasculares como musculoesqueléticos y se debe abordar la causa raíz del problema. Si bien se desconocen los factores subyacentes que conducen a estas pérdidas aceleradas durante el desuso, parecen estar mecánicamente vinculados al estrés oxidativo.
El objetivo a largo plazo es minimizar las pérdidas en la función del músculo esquelético y vascular que ocurren durante el desuso para mantener la reserva funcional y evitar eventos adversos graves. El objetivo aquí, que es el siguiente paso en la búsqueda de este objetivo, es determinar cómo el estrés oxidativo contribuye a la disfunción del músculo esquelético y vascular inducida por desuso. Nuestra hipótesis central es que el estrés oxidativo desencadena la disminución acelerada de la función del músculo esquelético y vascular durante el desuso. Para probar esta hipótesis y proporcionar pruebas convincentes de que el estrés oxidativo es el desencadenante de la disfunción, los investigadores utilizarán dos estrategias novedosas y fundamentalmente distintas para mejorar el equilibrio redox durante el desuso. En el Objetivo 1, la mitoquinona antioxidante dirigida mitocondrial (MITO-AO) se administrará durante el desuso para mejorar la eliminación de radicales libres a nivel de las mitocondrias. En el objetivo 2, la activación del factor nuclear Erythroid-2-like 2 (Nrf2), el "regulador maestro de las enzimas antioxidantes", se logrará con PB125 (un nuevo activador natural de Nrf2) para aumentar los sistemas de defensa antioxidantes endógenos. Se examinará el impacto de estas intervenciones en las medidas de la función muscular esquelética y vascular aislada e integrada antes y después del desuso. La hipótesis central está respaldada por datos preliminares que informan pérdidas sustanciales en la función del músculo esquelético y vascular y aumentos concomitantes en el estrés oxidativo después de 5 días de reposo en cama. Es importante destacar que MITO-AO previene las pérdidas de masa muscular inducidas por desuso y restaura los déficits relacionados con la edad en la función vascular en animales y humanos de edad avanzada (datos preliminares). Además, PB125 activa la vía Nrf2 en múltiples puntos de control, lo que da como resultado una activación prolongada y amplificada y la posterior expresión génica de enzimas antioxidantes clave que conducen a una disminución del estrés oxidativo en humanos (datos preliminares).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84148
- VA Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 65-85 años
- Capacidad para firmar el consentimiento informado
- Puntaje del examen de evaluación cognitiva de Montreal (MOCA) mayor o igual a 26 4. Vida libre, antes de la admisión
Criterio de exclusión:
- Anomalías cardíacas consideradas excluyentes por el médico del estudio (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva [CHF], enfermedad de las arterias coronarias [CAD], derivación de derecha a izquierda)
- Enfermedad endocrina o metabólica no controlada (p. ej., hipo/hipertiroidismo, diabetes)
- Tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 30 ml/min/1,73 m2 o evidencia de enfermedad o insuficiencia renal
- Enfermedad vascular o factores de riesgo de aterosclerosis periférica. (por ejemplo, hipertensión no controlada, obesidad, diabetes, hipercolesterolemia superior a 250 mg/dl, claudicación o evidencia de insuficiencia venosa o arterial al palpitar las arterias femoral, poplítea y del pie)
- Riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), incluidos antecedentes familiares de trombofilia, TVP, embolia pulmonar, enfermedades mieloproliferativas, incluida policitemia (Hb superior a 18 g/dL) o trombocitosis (plaquetas superiores a 400x103/mL) y enfermedades del tejido conjuntivo ( anticoagulante lúpico positivo), hiperhomocisteinemia, deficiencias de factor V Leiden, proteínas S y C, y antitrombina III
- Uso de terapia anticoagulante (p. ej., Coumadin, heparina)
- Presión sistólica elevada superior a 150 o presión arterial diastólica superior a 100 (tratada o no tratada)
- Dispositivos electrónicos implantados (por ejemplo, marcapasos, bombas de infusión electrónicas, estimuladores)
- Cáncer o antecedentes de cáncer tratado con éxito (menos de 1 año) que no sea carcinoma de células basales
- Actualmente con una dieta para bajar de peso o un índice de masa corporal superior a 35 kg/m2 (se seleccionó un IMC de 35 kg/m2, que incluye a personas que se encuentran en la categoría de obesidad Clase I, para mejorar la inclusión y la generalización a una mayor porcentaje de la población general).
- Incapacidad para abstenerse de fumar durante la duración del estudio
- Antecedentes de más de 20 paquetes por año de tabaquismo.
- VIH o hepatitis B o C*
- Uso reciente de anabólicos o corticosteroides (en los últimos 3 meses)
- Sujetos con hemoglobina o hematocrito por debajo de los valores de laboratorio aceptados
- Trastorno de agitación/agresión (por historial y examen psiquiátrico)
- Antecedentes de ictus con discapacidad motora.
- Una historia reciente (menos de 12 meses) de sangrado GI
- Depresión [más de 5 en los 15 ítems de la Escala de depresión geriátrica (GDS)]
- Abuso de alcohol (más de 2 tragos por día) o abuso de drogas (uso inapropiado de medicamentos recetados o uso de drogas ilícitas/ilegales para uso recreativo)
- Entrenamiento físico (más de 1 sesión de ejercicio aeróbico o de resistencia de intensidad moderada a alta por semana)
- Enfermedad hepática (aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa 2 veces por encima del límite normal, hiperbilirrubinemia)
- Enfermedad respiratoria (infección aguda de las vías respiratorias superiores, antecedentes de enfermedad pulmonar crónica con saturación de oxígeno en reposo inferior al 97 % con aire ambiente)
- Actualmente tomando un antioxidante dirigido a la mitocondria o un nutracéutico de acción similar
- No está dispuesto a suspender los suplementos dietéticos 4 semanas antes del inicio del reposo en cama
- Participó en un estudio de reposo en cama similar durante los últimos 12 meses
- Cualquier otra condición o evento considerado excluyente por el PI y el médico de la facultad
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: MITO-AO
Los sujetos adultos mayores sanos de 65 a 75 años tomarán el suplemento MITO-AO durante un reposo en cama de 5 días y se les evaluará la función vascular independientemente del metabolismo con movimiento pasivo de las piernas (PLM), la bioenergética del músculo esquelético independientemente de las limitaciones vasculares (es decir,
flujo sanguíneo y suministro de O2) con espectroscopia de resonancia magnética de fósforo (31P-MRS) y bioenergética del músculo esquelético bajo flujo sanguíneo y suministro de O2 normales.
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Los participantes recibirán 160 mg con el desayuno el día 1 de reposo en cama y 40 mg con el desayuno los días 2 a 5.
A los participantes se les evaluará el movimiento pasivo de las piernas el día 1 inicial, el día 1 de reposo en cama y el reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a flexión plantar el día 2 de referencia, reposo previo a la cama y reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a una extensión isométrica de la rodilla en el día 2 de referencia, reposo previo a la cama y reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a 5 días de reposo en cama después de las evaluaciones de referencia de 5 días.
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Experimental: PB-125
Los sujetos adultos mayores sanos de 65 a 75 años tomarán el suplemento PB-125 durante un reposo en cama de 5 días y se les evaluará la función vascular independientemente del metabolismo con movimiento pasivo de piernas (PLM), bioenergética del músculo esquelético independiente de las limitaciones vasculares (es decir,
flujo sanguíneo y suministro de O2) con espectroscopía de resonancia magnética de fósforo (P-MRS) y bioenergética del músculo esquelético bajo flujo sanguíneo y suministro de O2 normales.
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A los participantes se les evaluará el movimiento pasivo de las piernas el día 1 inicial, el día 1 de reposo en cama y el reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a flexión plantar el día 2 de referencia, reposo previo a la cama y reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a una extensión isométrica de la rodilla en el día 2 de referencia, reposo previo a la cama y reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a 5 días de reposo en cama después de las evaluaciones de referencia de 5 días.
Los participantes recibirán 100 mg en los días 1 a 5 de reposo en cama.
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Comparador de placebos: Placebo
Los sujetos adultos mayores sanos de 65 a 75 años tomarán un placebo durante un reposo en cama de 5 días y se les evaluará la función vascular independientemente del metabolismo con movimiento pasivo de las piernas (PLM), bioenergética del músculo esquelético independiente de las limitaciones vasculares (es decir,
flujo sanguíneo y suministro de O2) con espectroscopía de resonancia magnética de fósforo (P-MRS) y bioenergética del músculo esquelético bajo flujo sanguíneo y suministro de O2 normales.
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A los participantes se les evaluará el movimiento pasivo de las piernas el día 1 inicial, el día 1 de reposo en cama y el reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a flexión plantar el día 2 de referencia, reposo previo a la cama y reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a una extensión isométrica de la rodilla en el día 2 de referencia, reposo previo a la cama y reposo posterior a la cama.
Los participantes se someterán a 5 días de reposo en cama después de las evaluaciones de referencia de 5 días.
Los participantes recibirán Placebo en los días 1 a 5 de reposo en cama.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el diámetro de los vasos sanguíneos después de PLM
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Cambio en la tasa de flujo de los vasos sanguíneos después de PLM
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la capacidad oxidativa mitocondrial máxima aumentada con O2 (Vmax) después de la flexión plantar
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Cambio en la concentración de fosfocreatinina [PCr] después de la flexión plantar
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Cambio en la concentración de fosfato inorgánico [Pi] después de la flexión plantar
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Cambio en la concentración de trifosfato de adenosina (ATP) después de la flexión plantar
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Cambio en la masa muscular medida en kilogramos por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) después del reposo en cama.
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Cambio en la fuerza muscular medida en kilogramos después de la prueba isométrica de extensores de rodilla
Periodo de tiempo: 10 días
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10 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IRB_00111321
- 1R01HL142603-01A1 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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