Mirare allo stress ossidativo per prevenire la disfunzione muscolare vascolare e scheletrica durante il non utilizzo

Il disuso in seguito a infortunio o durante il ricovero in ospedale acuto è associato a una serie di esiti negativi tra cui carenze funzionali, riammissione ospedaliera, disabilità e aumento della mortalità. Gli anziani sono una popolazione particolarmente vulnerabile in quanto i deficit funzionali (disfunzione dei muscoli vascolari e scheletrici) e strutturali (perdita di massa muscolare che porta a una riduzione della forza) sono presenti come conseguenza del processo di invecchiamento. Qualsiasi insulto aggiuntivo e accelerato causato dal disuso rappresenta una seria minaccia per la salute di questi individui anziani, esaurendo la loro già ridotta riserva fisiologica e funzionale e accelerando l'insorgenza della disabilità. Le attuali strategie volte a preservare la funzione durante il disuso si sono concentrate sulla conservazione della massa e della forza del muscolo scheletrico, mentre il ruolo critico del sistema vascolare è stato ampiamente ignorato. Inoltre, la causa alla base della disfunzione non è stata adeguatamente affrontata negli esseri umani. Questo approccio disintegrato e miope probabilmente contribuisce al fatto che non esistono interventi in grado di preservare la salute durante il disuso. I sistemi muscolo vascolare e scheletrico sono indissolubilmente legati alla mobilità ottimale attraverso l'apporto di ossigeno e nutrienti, quindi, la disfunzione vascolare probabilmente contribuisce e aggrava le carenze del muscolo scheletrico che si verificano durante il non utilizzo. Per comprendere appieno l'impatto del disuso sulla salute e sulla mobilità e sviluppare contromisure efficaci, è nostra opinione che sia il sistema vascolare che quello muscoloscheletrico debbano essere esaminati e la causa principale del problema debba essere affrontata. Mentre i fattori sottostanti che portano a queste perdite accelerate durante il disuso sono sconosciuti, sembrano essere meccanicamente legati allo stress ossidativo.

L'obiettivo a lungo termine è ridurre al minimo le perdite della funzione muscolare vascolare e scheletrica che si verificano durante il non utilizzo al fine di mantenere la riserva funzionale ed evitare gravi eventi avversi. L'obiettivo qui, che è il passo successivo nel perseguimento di questo obiettivo, è determinare in che modo lo stress ossidativo contribuisce alla disfunzione muscolare vascolare e scheletrica indotta dal disuso. La nostra ipotesi centrale è che lo stress ossidativo inneschi il declino accelerato della funzione muscolare vascolare e scheletrica durante il disuso. Per testare questa ipotesi e fornire prove convincenti che lo stress ossidativo è l'innesco della disfunzione, i ricercatori utilizzeranno due strategie nuove e fondamentalmente distinte per migliorare l'equilibrio redox durante il non utilizzo. Nell'Aim 1, il mitochinone antiossidante mitocondriale mirato (MITO-AO) sarà somministrato durante il disuso per migliorare l'eliminazione dei radicali liberi a livello dei mitocondri. Nell'obiettivo 2, l'attivazione del fattore nucleare Erythroid-2-like 2 (Nrf2), il "principale regolatore degli enzimi antiossidanti", sarà realizzata con PB125 (un nuovo attivatore naturale di Nrf2) per aumentare i sistemi di difesa antiossidante endogeno. Sarà esaminato l'impatto di questi interventi sulle misure della funzione muscolare vascolare e scheletrica isolata e integrata prima e dopo il disuso. L'ipotesi centrale è supportata da dati preliminari che riportano sostanziali perdite nella funzione dei muscoli vascolari e scheletrici e concomitanti aumenti dello stress ossidativo dopo 5 giorni di riposo a letto. È importante sottolineare che MITO-AO previene le perdite di massa muscolare indotte dal disuso e ripristina i deficit legati all'età nella funzione vascolare negli animali anziani e nell'uomo (dati preliminari). Inoltre, PB125 attiva la via Nrf2 in più punti di controllo con conseguente attivazione prolungata e amplificata e successiva espressione genica di enzimi antiossidanti chiave che portano a una diminuzione dello stress ossidativo nell'uomo (dati preliminari).