Visando o estresse oxidativo para prevenir a disfunção muscular vascular e esquelética durante o desuso

O desuso após uma lesão ou durante a hospitalização aguda está associado a uma série de resultados negativos, incluindo deficiências funcionais, reinternação hospitalar, incapacidade e aumento da mortalidade. Os idosos são uma população particularmente vulnerável, pois déficits funcionais (disfunção vascular e muscular esquelética) e estruturais (perda de massa muscular levando a uma redução da força) estão presentes como consequência do processo de envelhecimento. Qualquer insulto adicional e acelerado causado pelo desuso representa uma séria ameaça à saúde desses indivíduos idosos, esgotando sua já diminuída reserva fisiológica e funcional e acelerando o início da incapacidade. As estratégias atuais destinadas a preservar a função durante o desuso têm se concentrado na preservação da massa e força muscular esquelética, enquanto o papel crítico da vasculatura tem sido amplamente ignorado. Além disso, a causa subjacente da disfunção não foi abordada adequadamente em humanos. Essa abordagem desintegrada e míope provavelmente contribui para que não existam intervenções capazes de preservar a saúde durante o desuso. Os sistemas vascular e muscular esquelético estão intrinsecamente ligados à mobilidade ideal por meio da entrega de oxigênio e nutrientes, portanto, a disfunção vascular provavelmente contribui e exacerba as deficiências musculares esqueléticas que ocorrem durante o desuso. Para entender completamente o impacto do desuso na saúde e na mobilidade e desenvolver contramedidas eficazes, defendemos que os sistemas vascular e musculoesquelético devem ser examinados e a causa raiz do problema deve ser abordada. Embora os fatores subjacentes que levam a essas perdas aceleradas durante o desuso sejam desconhecidos, eles parecem estar mecanicamente ligados ao estresse oxidativo.

O objetivo a longo prazo é minimizar as perdas na função vascular e muscular esquelética que ocorrem durante o desuso, a fim de manter a reserva funcional e evitar eventos adversos graves. O objetivo aqui, que é o próximo passo em busca desse objetivo, é determinar como o estresse oxidativo contribui para a disfunção vascular e muscular esquelética induzida pelo desuso. É nossa hipótese central que o estresse oxidativo desencadeia os declínios acelerados na função vascular e muscular esquelética durante o desuso. Para testar essa hipótese e fornecer evidências convincentes de que o estresse oxidativo é o gatilho da disfunção, os pesquisadores utilizarão duas estratégias novas e fundamentalmente distintas para melhorar o equilíbrio redox durante o desuso. No Objetivo 1, a mitoquinona antioxidante alvo mitocondrial (MITO-AO) será administrada durante o desuso para melhorar a eliminação de radicais livres no nível da mitocôndria. No Objetivo 2, a ativação do Fator Nuclear Erythroid-2-like 2 (Nrf2), o "regulador mestre das enzimas antioxidantes", será realizada com PB125 (um novo ativador Nrf2 de ocorrência natural) para aumentar os sistemas endógenos de defesa antioxidante. O impacto dessas intervenções nas medidas de função vascular e muscular esquelética isolada e integrada antes e após o desuso será examinado. A hipótese central é apoiada por dados preliminares relatando perdas substanciais na função vascular e muscular esquelética e aumentos concomitantes no estresse oxidativo após 5 dias de repouso no leito. É importante ressaltar que MITO-AO previne perdas induzidas pelo desuso na massa muscular e restaura déficits relacionados à idade na função vascular em animais idosos e humanos (dados preliminares). Além disso, o PB125 ativa a via Nrf2 em vários pontos de controle, resultando em ativação prolongada e amplificada e subsequente expressão gênica de enzimas antioxidantes importantes, levando a uma diminuição do estresse oxidativo em humanos (dados preliminares).