Борьба с окислительным стрессом для предотвращения дисфункции сосудов и скелетных мышц во время неиспользования

Неиспользование после травмы или во время экстренной госпитализации связано с множеством негативных последствий, включая функциональные нарушения, повторную госпитализацию, инвалидность и повышенную смертность. Пожилые люди представляют собой особенно уязвимую группу населения, поскольку функциональные (сосудистая и скелетно-мышечная дисфункция) и структурные дефициты (потеря мышечной массы, ведущая к снижению силы) являются следствием процесса старения. Любое дополнительное и ускоренное поражение, вызванное неиспользованием, представляет серьезную угрозу для здоровья этих пожилых людей, истощая их и без того ослабленные физиологические и функциональные резервы и ускоряя наступление инвалидности. Текущие стратегии, направленные на сохранение функции во время неиспользования, сосредоточены на сохранении массы и силы скелетных мышц, в то время как критическая роль сосудистой сети в значительной степени игнорируется. Кроме того, основная причина дисфункции у людей не была должным образом устранена. Этот дезинтегрированный и близорукий подход, вероятно, способствует тому, что не существует вмешательств, способных сохранить здоровье во время неиспользования. Сосудистая и скелетно-мышечная системы неразрывно связаны с оптимальной подвижностью за счет доставки кислорода и питательных веществ, таким образом, сосудистая дисфункция, вероятно, способствует и усугубляет дефицит скелетных мышц, возникающий во время бездействия. Мы считаем, что для полного понимания влияния неиспользования на здоровье и подвижность и разработки эффективных контрмер необходимо исследовать как сосудистую, так и опорно-двигательную системы, а также устранить первопричину проблемы. Хотя основные факторы, приводящие к этим ускоренным потерям во время неиспользования, неизвестны, они, по-видимому, механически связаны с окислительным стрессом.

Долгосрочная цель состоит в том, чтобы свести к минимуму потери функции сосудов и скелетных мышц, возникающие во время простоя, чтобы сохранить функциональный резерв и избежать серьезных нежелательных явлений. Цель здесь, которая является следующим шагом в достижении этой цели, состоит в том, чтобы определить, как окислительный стресс способствует дисфункции сосудов и скелетных мышц, вызванной бездействием. Наша центральная гипотеза заключается в том, что окислительный стресс вызывает ускоренное снижение функции сосудов и скелетных мышц во время бездействия. Чтобы проверить эту гипотезу и предоставить убедительные доказательства того, что окислительный стресс является триггером дисфункции, исследователи будут использовать две новые и принципиально разные стратегии для улучшения окислительно-восстановительного баланса во время неиспользования. В цели 1 митохондриальный целевой антиоксидант (MITO-AO) митохинон будет вводиться во время неиспользования для улучшения удаления свободных радикалов на уровне митохондрий. В цели 2 активация ядерного фактора, подобного эритроиду-2 (Nrf2), «главного регулятора антиоксидантных ферментов», будет осуществляться с помощью PB125 (новый природный активатор Nrf2) для усиления эндогенных систем антиоксидантной защиты. Будет изучено влияние этих вмешательств на показатели изолированной и интегрированной функции сосудов и скелетных мышц до и после прекращения использования. Основная гипотеза подтверждается предварительными данными, свидетельствующими о существенном снижении функции сосудов и скелетных мышц и сопутствующем увеличении окислительного стресса после 5 дней постельного режима. Важно отметить, что MITO-AO предотвращает потери мышечной массы, вызванные неиспользованием, и восстанавливает возрастной дефицит сосудистой функции у пожилых животных и людей (предварительные данные). Кроме того, PB125 активирует путь Nrf2 в нескольких контрольных точках, что приводит к длительной и усиленной активации и последующей экспрессии генов ключевых антиоксидантных ферментов, что приводит к снижению окислительного стресса у людей (предварительные данные).