Cibler le stress oxydatif pour prévenir le dysfonctionnement des muscles vasculaires et squelettiques pendant l'inactivité

L'inutilisation après une blessure ou pendant une hospitalisation aiguë est associée à une foule de résultats négatifs, notamment des déficiences fonctionnelles, une réadmission à l'hôpital, une invalidité et une mortalité accrue. Les personnes âgées sont une population particulièrement vulnérable car des déficits fonctionnels (dysfonctionnement des muscles vasculaires et squelettiques) et structurels (perte de masse musculaire entraînant une réduction de la force) sont présents en raison du processus de vieillissement. Toute atteinte supplémentaire et accélérée causée par la désuétude constitue une grave menace pour la santé de ces personnes âgées en épuisant leur réserve physiologique et fonctionnelle déjà diminuée et en accélérant l'apparition du handicap. Les stratégies actuelles visant à préserver la fonction pendant l'inutilisation se sont concentrées sur la préservation de la masse et de la force des muscles squelettiques, tandis que le rôle critique du système vasculaire a été largement ignoré. De plus, la cause sous-jacente du dysfonctionnement n'a pas été traitée de manière adéquate chez l'homme. Cette approche désintégrée et myope contribue probablement au fait qu'il n'existe pas d'interventions capables de préserver la santé pendant l'inutilisation. Les systèmes musculaires vasculaires et squelettiques sont inextricablement liés à une mobilité optimale grâce à l'apport d'oxygène et de nutriments, ainsi, le dysfonctionnement vasculaire contribue et exacerbe probablement les déficiences des muscles squelettiques qui surviennent pendant l'inutilisation. Pour bien comprendre l'impact de la désuétude sur la santé et la mobilité et développer des contre-mesures efficaces, nous pensons que les systèmes vasculaire et musculo-squelettique doivent être examinés et que la cause profonde du problème doit être traitée. Bien que les facteurs sous-jacents conduisant à ces pertes accélérées lors de la non-utilisation soient inconnus, ils semblent être mécaniquement liés au stress oxydatif.

L'objectif à long terme est de minimiser les pertes de la fonction musculaire vasculaire et squelettique qui surviennent pendant l'inutilisation afin de maintenir la réserve fonctionnelle et d'éviter les événements indésirables graves. L'objectif ici, qui est la prochaine étape dans la poursuite de cet objectif, est de déterminer comment le stress oxydatif contribue au dysfonctionnement des muscles vasculaires et squelettiques induit par la désuétude. Notre hypothèse centrale est que le stress oxydatif déclenche le déclin accéléré de la fonction musculaire vasculaire et squelettique pendant l'inactivité. Pour tester cette hypothèse et fournir des preuves convaincantes que le stress oxydatif est le déclencheur du dysfonctionnement, les chercheurs utiliseront deux stratégies nouvelles et fondamentalement distinctes pour améliorer l'équilibre redox en cas de non-utilisation. Dans l'objectif 1, la mitoquinone antioxydante ciblée mitochondriale (MITO-AO) sera administrée pendant l'inutilisation pour améliorer le piégeage des radicaux libres au niveau des mitochondries. Dans l'objectif 2, l'activation du facteur nucléaire érythroïde-2-like 2 (Nrf2), le "régulateur principal des enzymes antioxydantes", sera réalisée avec PB125 (un nouvel activateur naturel de Nrf2) pour augmenter les systèmes de défense antioxydante endogène. L'impact de ces interventions sur les mesures de la fonction isolée et intégrée des muscles vasculaires et squelettiques avant et après l'arrêt sera examiné. L'hypothèse centrale est étayée par des données préliminaires faisant état de pertes substantielles de la fonction musculaire vasculaire et squelettique et d'augmentations concomitantes du stress oxydatif après 5 jours d'alitement. Il est important de noter que MITO-AO prévient les pertes de masse musculaire induites par la désuétude et restaure les déficits liés à l'âge de la fonction vasculaire chez les animaux et les humains âgés (données préliminaires). De plus, PB125 active la voie Nrf2 à plusieurs points de contrôle, ce qui entraîne une activation prolongée et amplifiée et l'expression génique ultérieure d'enzymes antioxydantes clés conduisant à une diminution du stress oxydatif chez l'homme (données préliminaires).