Målretning mod oxidativ stress for at forhindre vaskulær og skeletmuskeldysfunktion under udeblivelse

Misbrug efter skade eller under akut indlæggelse er forbundet med en lang række negative udfald, herunder funktionelle mangler, hospitalsgenindlæggelse, invaliditet og øget dødelighed. Ældre voksne er en særlig sårbar befolkning, da funktionelle (vaskulær og skeletmuskeldysfunktion) og strukturelle underskud (tab i muskelmasse, der fører til en reduktion i styrke) er til stede som en konsekvens af aldringsprocessen. Enhver yderligere og accelereret fornærmelse forårsaget af misbrug udgør en alvorlig sundhedstrussel for disse ældre individer ved at udtømme deres allerede formindskede fysiologiske og funktionelle reserve og fremskynde indtræden af ​​handicap. Nuværende strategier, der sigter på at bevare funktionen under ubrug, har fokuseret på at bevare skeletmuskelmasse og styrke, mens den kritiske rolle for vaskulaturen stort set er blevet ignoreret. Desuden er den underliggende årsag til dysfunktion ikke blevet behandlet tilstrækkeligt hos mennesker. Denne desintegrerede og nærsynede tilgang bidrager sandsynligvis til det faktum, at der ikke eksisterer indgreb, der er i stand til at bevare sundheden under brug. De vaskulære og skeletmuskulære systemer er uløseligt forbundet med optimal mobilitet gennem ilt- og næringsstoftilførsel, således bidrager vaskulær dysfunktion sandsynligvis til og forværrer skeletmuskelmangler, der opstår under manglende brug. For fuldt ud at forstå virkningen af ​​misbrug på sundhed og mobilitet og udvikle effektive modforanstaltninger, er det vores påstand, at både det vaskulære og muskuloskeletale system skal undersøges, og årsagen til problemet skal adresseres. Mens de underliggende faktorer, der fører til disse accelererede tab under ubrug, er ukendte, ser de ud til at være mekanisk forbundet med oxidativ stress.

Det langsigtede mål er at minimere tab i vaskulær og skeletmuskulaturfunktion, der opstår under manglende brug for at opretholde funktionel reserve og undgå alvorlige bivirkninger. Målet her, som er det næste skridt i forfølgelsen af ​​dette mål, er at bestemme, hvordan oxidativ stress bidrager til misbrug-induceret vaskulær og skeletmuskulatur dysfunktion. Det er vores centrale hypotese, at oxidativt stress udløser de accelererede fald i vaskulær og skeletmuskulaturfunktion under manglende brug. For at teste denne hypotese og give overbevisende beviser for, at oxidativ stress er udløseren af ​​dysfunktion, vil efterforskerne bruge to nye og fundamentalt forskellige strategier til at forbedre redoxbalancen under manglende brug. I mål 1 vil den mitokondrielle målrettede antioxidant (MITO-AO) mitoquinon blive administreret under udeladelse for at forbedre frie radikaler på niveau med mitokondrierne. I mål 2 vil aktivering af Nuclear Factor Erythroid-2-lignende 2 (Nrf2) "mesterregulatoren af ​​antioxidantenzymer" blive opnået med PB125 (en ny naturligt forekommende Nrf2-aktivator) for at øge endogene antioxidantforsvarssystemer. Effekten af ​​disse indgreb på målinger af isoleret og integreret vaskulær og skeletmuskelfunktion før og efter afbrydelse vil blive undersøgt. Den centrale hypotese understøttes af foreløbige data, der rapporterer betydelige tab i vaskulær og skeletmuskelfunktion og samtidig stigning i oxidativ stress efter 5 dages sengeleje. Det er vigtigt, at MITO-AO forhindrer tab af muskelmasse forårsaget af misbrug og genopretter aldersrelaterede underskud i vaskulær funktion hos ældre dyr og mennesker (foreløbige data). Derudover aktiverer PB125 Nrf2-vejen ved flere kontrolpunkter, hvilket resulterer i forlænget og amplificeret aktivering og efterfølgende genekspression af vigtige antioxidantenzymer, hvilket fører til et fald i oxidativt stress hos mennesker (foreløbige data).