Ukierunkowanie na stres oksydacyjny w celu zapobiegania dysfunkcji mięśni naczyniowych i szkieletowych podczas nieużywania

Nieużywanie po urazie lub podczas ostrej hospitalizacji wiąże się z wieloma negatywnymi skutkami, w tym niedoborami funkcjonalnymi, ponownym przyjęciem do szpitala, niepełnosprawnością i zwiększoną śmiertelnością. Starsi dorośli są szczególnie wrażliwą populacją, ponieważ w wyniku procesu starzenia występują deficyty funkcjonalne (dysfunkcja mięśni naczyniowych i szkieletowych) i strukturalne (utrata masy mięśniowej prowadząca do zmniejszenia siły). Każdy dodatkowy i przyspieszony uraz spowodowany nieużywaniem stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia tych starszych osób, wyczerpując ich już zmniejszone rezerwy fizjologiczne i funkcjonalne oraz przyspieszając początek niepełnosprawności. Obecne strategie mające na celu zachowanie funkcji podczas nieużywania skupiały się na zachowaniu masy i siły mięśni szkieletowych, podczas gdy krytyczna rola układu naczyniowego była w dużej mierze ignorowana. Co więcej, podstawowa przyczyna dysfunkcji nie została odpowiednio rozwiązana u ludzi. To zdezintegrowane i krótkowzroczne podejście prawdopodobnie przyczynia się do tego, że nie istnieją interwencje zdolne do zachowania zdrowia podczas nieużywania. Układy naczyniowe i mięśni szkieletowych są nierozerwalnie związane z optymalną mobilnością poprzez dostarczanie tlenu i składników odżywczych, dlatego dysfunkcja naczyń prawdopodobnie przyczynia się do niedoborów mięśni szkieletowych, które występują podczas ich nieużywania, i pogłębia je. Naszym zdaniem, aby w pełni zrozumieć wpływ nieużywania na zdrowie i mobilność oraz opracować skuteczne środki zaradcze, należy zbadać zarówno układ naczyniowy, jak i układ mięśniowo-szkieletowy, a także zająć się pierwotną przyczyną problemu. Chociaż czynniki leżące u podstaw tych przyspieszonych strat podczas nieużywania są nieznane, wydaje się, że są one mechanicznie powiązane ze stresem oksydacyjnym.

Długoterminowym celem jest zminimalizowanie utraty funkcji mięśni naczyniowych i szkieletowych, które występują podczas nieużywania, w celu utrzymania rezerwy funkcjonalnej i uniknięcia poważnych zdarzeń niepożądanych. Celem tutaj, który jest kolejnym krokiem w dążeniu do tego celu, jest określenie, w jaki sposób stres oksydacyjny przyczynia się do wywołanej nieużywaniem dysfunkcji mięśni naczyniowych i szkieletowych. Naszą główną hipotezą jest to, że stres oksydacyjny powoduje przyspieszone spadki funkcji mięśni naczyniowych i szkieletowych podczas nieużywania. Aby przetestować tę hipotezę i dostarczyć przekonujących dowodów na to, że stres oksydacyjny jest przyczyną dysfunkcji, badacze wykorzystają dwie nowe i zasadniczo różne strategie poprawy równowagi redoks podczas nieużywania. W Celu 1 mitochinon, przeciwutleniacz ukierunkowany na mitochondria (MITO-AO), będzie podawany podczas nieużywania, aby poprawić wychwytywanie wolnych rodników na poziomie mitochondriów. W Celu 2 aktywacja czynnika jądrowego Erytroid-2-podobnego 2 (Nrf2), „głównego regulatora enzymów antyoksydacyjnych”, zostanie osiągnięta za pomocą PB125 (nowy naturalnie występujący aktywator Nrf2) w celu wzmocnienia endogennych antyoksydacyjnych systemów obronnych. Zbadany zostanie wpływ tych interwencji na pomiary izolowanej i zintegrowanej funkcji mięśni naczyniowych i szkieletowych przed i po nieużywaniu. Główna hipoteza jest poparta wstępnymi danymi opisującymi znaczną utratę funkcji mięśni naczyniowych i szkieletowych oraz towarzyszący temu wzrost stresu oksydacyjnego po 5 dniach leżenia w łóżku. Co ważne, MITO-AO zapobiega utracie masy mięśniowej spowodowanej nieużywaniem i przywraca związane z wiekiem deficyty funkcji naczyniowych u starszych zwierząt i ludzi (dane wstępne). Dodatkowo PB125 aktywuje szlak Nrf2 w wielu punktach kontrolnych, co skutkuje przedłużoną i wzmocnioną aktywacją, a następnie ekspresją genów kluczowych enzymów antyoksydacyjnych, co prowadzi do zmniejszenia stresu oksydacyjnego u ludzi (dane wstępne).