Zaměření na oxidační stres k prevenci vaskulární dysfunkce a dysfunkce kosterního svalstva během nepoužívání

Neužívání po úrazu nebo během akutní hospitalizace je spojeno s řadou negativních důsledků včetně funkčních nedostatků, opětovného přijetí do nemocnice, invalidity a zvýšené úmrtnosti. Starší dospělí jsou zvláště zranitelnou populací, protože v důsledku procesu stárnutí jsou přítomny funkční (cévní a kosterní svalové dysfunkce) a strukturální deficity (ztráta svalové hmoty vedoucí ke snížení síly). Jakékoli další a urychlené urážky způsobené nepoužíváním představují pro tyto starší jedince vážné zdravotní ohrožení tím, že vyčerpávají jejich již tak zmenšenou fyziologickou a funkční rezervu a urychlují nástup invalidity. Současné strategie zaměřené na zachování funkce během nepoužívání se soustředily na zachování hmoty a síly kosterního svalstva, zatímco kritická role vaskulatury byla do značné míry ignorována. Navíc základní příčina dysfunkce nebyla u lidí adekvátně řešena. Tento dezintegrovaný a krátkozraký přístup pravděpodobně přispívá k tomu, že neexistují intervence schopné zachovat zdraví při nepoužívání. Cévní a kosterní svalové systémy jsou neoddělitelně spojeny s optimální pohyblivostí prostřednictvím dodávání kyslíku a živin, takže vaskulární dysfunkce pravděpodobně přispívá a zhoršuje nedostatky kosterního svalstva, ke kterým dochází během nepoužívání. Abychom plně porozuměli dopadu nepoužívání na zdraví a mobilitu a vyvinuli účinná protiopatření, tvrdíme, že je nutné prozkoumat jak cévní, tak muskuloskeletální systém a řešit základní příčinu problému. Zatímco základní faktory vedoucí k těmto zrychleným ztrátám během nepoužívání nejsou známy, zdá se, že jsou mechanicky spojeny s oxidačním stresem.

Dlouhodobým cílem je minimalizovat ztráty funkce cévních a kosterních svalů, ke kterým dochází během nepoužívání, aby byla zachována funkční rezerva a zabránilo se závažným nežádoucím účinkům. Cílem zde, který je dalším krokem při sledování tohoto cíle, je určit, jak oxidační stres přispívá k dysfunkci cév a kosterních svalů vyvolané nepoužíváním. Naší ústřední hypotézou je, že oxidační stres spouští zrychlený pokles funkce cévních a kosterních svalů během nepoužívání. K otestování této hypotézy a poskytnutí přesvědčivých důkazů, že oxidační stres je spouštěčem dysfunkce, využijí výzkumníci dvě nové a zásadně odlišné strategie ke zlepšení redoxní rovnováhy během nepoužívání. V cíli 1 bude během nepoužívání podáván mitochondriální cílený antioxidant (MITO-AO) mitochinon ke zlepšení vychytávání volných radikálů na úrovni mitochondrií. V cíli 2, aktivace Nuclear Factor Erythroid-2-like 2 (Nrf2), „hlavního regulátoru antioxidačních enzymů“ bude dosaženo pomocí PB125 (nový přirozeně se vyskytující aktivátor Nrf2) k posílení endogenních antioxidačních obranných systémů. Bude zkoumán dopad těchto intervencí na měření izolované a integrované funkce cévního a kosterního svalstva před a po vysazení. Centrální hypotézu podporují předběžná data uvádějící podstatné ztráty ve funkci cévních a kosterních svalů a současné zvýšení oxidačního stresu po 5 dnech klidu na lůžku. Důležité je, že MITO-AO zabraňuje ztrátám svalové hmoty vyvolaným nepoužíváním a obnovuje věkem podmíněné deficity vaskulární funkce u starých zvířat a lidí (předběžné údaje). Navíc PB125 aktivuje dráhu Nrf2 ve více kontrolních bodech, což vede k prodloužené a zesílené aktivaci a následné genové expresi klíčových antioxidačních enzymů, což vede ke snížení oxidačního stresu u lidí (předběžná data).