Målretting av oksidativt stress for å forhindre vaskulær og skjelettmuskeldysfunksjon under ubruk

Ubruk etter skade eller under akutt sykehusinnleggelse er assosiert med en rekke negative utfall, inkludert funksjonsdefekter, reinnleggelse på sykehus, funksjonshemming og økt dødelighet. Eldre voksne er en spesielt sårbar populasjon ettersom funksjonelle (vaskulær- og skjelettmuskeldysfunksjon) og strukturelle mangler (tap i muskelmasse som fører til reduksjon i styrke) er tilstede som en konsekvens av aldringsprosessen. Enhver ytterligere og akselerert fornærmelse forårsaket av misbruk utgjør en alvorlig helsetrussel for disse eldre individene ved å tømme deres allerede reduserte fysiologiske og funksjonelle reserve og fremskynde utbruddet av funksjonshemming. Nåværende strategier rettet mot å bevare funksjon under ubruk har fokusert på å bevare skjelettmuskelmasse og styrke, mens den kritiske rollen til vaskulaturen i stor grad har blitt ignorert. Dessuten har den underliggende årsaken til dysfunksjon ikke blitt behandlet tilstrekkelig hos mennesker. Denne desintegrerte og nærsynte tilnærmingen bidrar sannsynligvis til det faktum at intervensjoner som er i stand til å bevare helsen under ubruk ikke eksisterer. Vaskulær- og skjelettmuskelsystemene er uløselig knyttet til optimal mobilitet gjennom oksygen- og næringstilførsel, og dermed bidrar vaskulær dysfunksjon sannsynligvis til og forverrer skjelettmuskelmangler som oppstår under ubruk. For å fullt ut forstå virkningen av bruk på helse og mobilitet og utvikle effektive mottiltak, er det vår påstand at både det vaskulære og muskel- og skjelettsystemet må undersøkes og årsaken til problemet må adresseres. Mens de underliggende faktorene som fører til disse akselererte tapene under ubruk er ukjente, ser de ut til å være mekanisk knyttet til oksidativt stress.

Det langsiktige målet er å minimere tap i vaskulær- og skjelettmuskelfunksjon som oppstår under bruk for å opprettholde funksjonell reserve og unngå alvorlige uønskede hendelser. Målet her, som er neste steg i jakten på dette målet, er å finne ut hvordan oksidativt stress bidrar til ubruksindusert vaskulær og skjelettmuskeldysfunksjon. Det er vår sentrale hypotese at oksidativt stress utløser den akselererte reduksjonen i vaskulær- og skjelettmuskelfunksjonen under ubruk. For å teste denne hypotesen og gi overbevisende bevis på at oksidativt stress er utløseren av dysfunksjon, vil etterforskerne bruke to nye og fundamentalt forskjellige strategier for å forbedre redoksbalansen under ubruk. I mål 1 vil den mitokondrielle målrettede antioksidanten (MITO-AO) mitokinon bli administrert under ubruk for å forbedre frie radikaler på nivå med mitokondriene. I mål 2 vil aktivering av Nuclear Factor Erythroid-2-like 2 (Nrf2) "hovedregulatoren for antioksidantenzymer" oppnås med PB125 (en ny naturlig forekommende Nrf2-aktivator) for å forsterke endogene antioksidantforsvarssystemer. Effekten av disse intervensjonene på målinger av isolert og integrert vaskulær og skjelettmuskelfunksjon før og etter ubruk vil bli undersøkt. Den sentrale hypotesen støttes av foreløpige data som rapporterer betydelige tap i vaskulær og skjelettmuskelfunksjon og samtidig økning i oksidativt stress etter 5 dagers sengeleie. Viktigere, MITO-AO forhindrer tap av muskelmasse forårsaket av misbruk og gjenoppretter aldersrelaterte underskudd i vaskulær funksjon hos gamle dyr og mennesker (foreløpige data). I tillegg aktiverer PB125 Nrf2-banen ved flere kontrollpunkter, noe som resulterer i forlenget og forsterket aktivering og påfølgende genuttrykk av viktige antioksidantenzymer som fører til en reduksjon i oksidativt stress hos mennesker (foreløpige data).