イソトレチノインとタモキシフェンの併用療法は、重度の急性呼吸器症候群コロナウイルスに対する完全な保護を提供することが期待されています (Combination)

この研究は、無作為化介入比較第 II 相試験です。 各被験者の試験期間は 3 か月と予想されます.160 COVID-19陽性と診断され、以下に概説する選択基準を満たす成人男性および女性患者が研究に登録されます。 試験集団は、両方の性別で構成されます。

研究の種類:介入 [変更...]

主な目的:治療

試験段階:第 2 相介入試験モデル:順次割り当て

腕の数:3

マスキング：なし（オープンラベル）

割り当て:ランダム化

入学者数：160名【予定】

イソトレチノイン (13cis RA) は、インターロイキン-6 (IL-6) の阻害ではなく、ACE2、AT1 タンパク質および Ang II を介した細胞内カルシウム放出のダウンレギュレーションを介して COVID 2019 の侵入を阻害できる可能性があり、これについては次のように説明されています。

SARS-COV-2 によって引き起こされた COVID-19 パンデミックは、2,000,000 人以上に感染し、150,000 人以上が死亡しています。 ウイルスの侵入に必要な重要な宿主細胞タンパク質は、アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) であり、その発現は、肺、口腔粘膜および腸、心臓、腎臓、内皮および皮膚の肺胞上皮 II 型細胞を含む多くの組織で実証されています。 ACE2発現細胞はホーム細胞として機能し、ACE2受容体が細胞のウイルス侵入と複製を促進するため、SARS-CoV-2感染を起こしやすい. ある研究では、高血圧と真性糖尿病の患者は、多くの場合、ACE 阻害剤 (ACEI) またはアンギオテンシン II タイプ I 受容体遮断薬 (ARB) で治療されているため、SARS-CoV-2 感染のリスクが高い可能性があることが実証されています。 ACE2 発現を増加させることが以前に提案されました。 Sinha らによる別の研究では、20,000 を超える小分子の細胞株における薬物治療の前後のトランスクリプトーム プロファイルの公開されている Connectivity Map (CMAP) データセットを分析したところ、イソトレチノインは ACE 2 受容体の最強のダウンレギュレーターでした。 一方、彼らはCMAPでCOVID-19を治療するための臨床試験で現在調査されている6つの薬（clinicaltrials.govからのクロロキン、サリドマイド、メチルプレドニゾロン、ロサルタン、ロピナビル、リトナビル）を発見しました。 ACE2の発現を有意に変化させるものはありませんでした（P> 0.1） さらに、別の研究では、イソトレチノインが、SARS-CoV-2 遺伝子によってコードされるタンパク質である潜在的なパパイン様プロテアーゼ (PLpro) 阻害剤であり、ターゲットベースの仮想を実行することにより、COVID-19 治療で標的とされるべきタンパク質の 1 つと見なされることが実証されました。リガンドスクリーニング。主任研究者が以前に議論したように、(13cRA) は ACE2 の最強のダウンレギュレーターです。 主任研究者は、13cRA が膜貫通型 ACE2 と直接相互作用し、結合することにより、ACE2 を阻害またはダウンさせることができると予想しており、COVID 2019 の宿主細胞への侵入を防ぐ治療上の可能性を示唆しています。

関連する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス (SARS-CoV) および SARS-CoV FP FP に関する以前の研究では、カルシウム (Ca2+) が、保存されたグルタミン酸 (E) およびアスパラギン酸を含む Ca2+ 結合ポケットを介して融合活性に重要な役割を果たすことが示されています。 (D) 残基は、細胞内 Ca2+ が MERS-CoV WT PP 感染を約 2 倍増強し、E891 が Ca2+ 相互作用にとって重要な残基であることを示しました。 電子スピン共鳴は、この増強が、MERS-CoV FP 融合関連の膜の秩序化を増加させる Ca2+ に起因する可能性があることを明らかにしました。 興味深いことに、等温熱量滴定は、2 つの Ca2+ イオンに結合する SARS-CoV FP とは対照的に、MERS-CoV FP が 1 つの Ca2+ に結合することを示しました。

アンジオテンシン II は、無傷の糸球体の有足細胞の細胞内カルシウム活性を増加させます。 L 型 Ca2+ チャネル遮断薬のニカルジピンは、Ang II を介した [Ca2+] の増加に影響を与えず、SARS-CoV-2 の ACE2 への結合が残留 ACE2 活性を弱め、ACE/ACE2 バランスをアンギオテンシン II 活性が高まり、肺の血管収縮、炎症性および酸化性臓器の損傷を引き起こし、急性肺損傷 (ALI) のリスクが高まります。 AT1 受容体を介した AngII は、血管細胞接着分子-1 (VCAM-1)、細胞間接着分子-1 (ICAM-1)、インターロイキン-6 (IL-6) などの多くの炎症誘発性遺伝子をアップレギュレートします.30 しかし、13cis RA は、用量および時間依存的に AT1 タンパク質を特異的にダウンレギュレートしました。 AT1 発現のダウンレギュレーションは、AngII を介した細胞内カルシウム放出の減少につながります 受容体のダウンレギュレーションと同様に、13cRA での治療は AT1 mRNA の有意な減少をもたらしました.13cRA はAT1、

イソトレチノイン (13cis RA) は、TMPRSS2 発現に対する (DHT) のアンドロゲン誘導および活性化効果を逆転させることにより、COVID 2019 感染を阻害できる可能性があり、COVID 2019 のスパイクタンパク質 (S) とウイルス受容体の両方の切断と活性化を防ぐのに役立ちます。これは次のように説明されています。

TMPRSS2 は、原発性前立腺癌で最も頻繁に変化する遺伝子であり、SARS-CoV-2 を含むコロナウイルスによる細胞感染を可能にする重要な要因でもあります。 ステロイドによるその発現の調節は、重症感染症の男性優勢に寄与する可能性があり、TMPRSS2 には既知の不可欠な機能がなく、阻害剤が利用可能であることを考えると、呼吸器ウイルス感染症の予防または治療の魅力的な標的です。

TMPRSS2、前立腺癌の重要な調節因子 TMPRSS2 は、遺伝子が最初にクローン化された直後に、前立腺癌で最初に同定されました。 前立腺癌細胞株は、アンドロゲンに応答して TMPRSS2 発現を強力にアップレギュレートしました。 TMPRSS2 は前立腺上皮の管腔側に発現しており、その発現は非癌性前立腺組織と比較して前立腺癌組織で増加しています。 特に、TMPRSS2 遺伝子は、固形腫瘍における最も一般的な遺伝子融合事象の 1 つであるパー​​トナーです。TMPRSS2 と発癌性転写因子の ETS ファミリーのメンバー、最も一般的には ERG が関与する体細胞遺伝子再編成です。 この融合は、ヨーロッパ系男性の原発性前立腺癌の約 50% で発生します。 ERG は通常アンドロゲンによって調節されませんが、遺伝子融合は TMPRSS2 のアンドロゲン受容体調節要素を ERG 遺伝子と並置します。 その結果、ERG 遺伝子はアンドロゲン受容体シグナル伝達によって制御され、TMPRSS2: ERG 融合を有する前立腺癌で高度に発現します。 興味深いことに、TMPRSS2: ERG 融合の有病率は、黒人男性とアジア人男性の両方の前立腺腫瘍で低くなっています。 これと現在の COVID-19 パンデミックとの関連性は不明です。 例えば、遺伝的に決定されたアンドロゲン受容体の転写活性が高い男性は、TMPRSS2のリスクが高くなります: ERG融合陽性前立腺がんですが、融合陰性前立腺がんではありません

TMPRSS2 は、アンドロゲン受容体シグナル伝達標的遺伝子であり、主に前立腺および肺上皮細胞で発現するアンドロゲン調節細胞表面セリンプロテアーゼです。 ）不明のままです。 重要なことに、他の TTSP とは異なり、TMPRSS2 の転写はアンドロゲン リガンドとアンドロゲン受容体 (AR) によって調節されます。 顕微解剖された原発腫瘍上皮では、AR と TMPRSS2 の間に正の相関があります (r2 = 0.39 ; p

ジヒドロテストステロン (DHT) は、用量反応的に 60 (全長) および 38 kDa (N 末端) の 2 つの分子量を持つ TMPRSS2 タンパク質の発現を有意かつ劇的に誘導しました。

中国での集団発生のデータによると、男性の死亡率は女性よりもほぼ 50% 高いことが示されている 中国の初期の研究では、コロナウイルスに感染した場合、女性と子供は男性よりも死亡する可能性が低いことが示されています。 コロナウイルスに感染した人が発症する病気であるCovid-19の死亡率は誰にとっても低く、中国の研究では44,672人のうち2.4％しか死亡していません。 しかし、ほぼ同数の男性と女性がこの病気にかかるにもかかわらず、男性はCovid-19のような深刻なケースを発症する可能性が高く、死亡する可能性があります.

イタリアのコロナウイルスによる死者の70%以上は男性であるが、科学者たちは男女格差に当惑していることを認めている. イタリアでは少なくとも 3,400 人が壊滅的な病気で亡くなりました。昨日、中国よりも死亡者数が多いと発表しましたが、そのうち女性は 1,000 人未満でした。 イタリアの公衆衛生調査機関によると、男性は最初に感染する可能性が高く、確認された症例の60％を占めています. 以前の分析では、死亡者の 80% が男性で、わずか 20% が女性であったことが判明しましたが、時間の経過とともにその差は縮まりました

このデータによると、主任研究者は、男性の高い死亡率とアンドロゲン効果、特に細胞の侵入と侵入でcovid 2019によって使用され、6つのホルモンに関連するこのデータに依存するTMPRSS2タンパク質に対するDHTの効果との間に強い関係があると考えています具体的には (DHT) , 研究者は、ホエー女性と子供が男性よりも病気で死亡する可能性が低いことを発見することができました. そのため、TMPRSS2 は主に前立腺および肺上皮細胞 TMPRSS2 で発現するアンドロゲン調節細胞表面セリンプロテアーゼであるため、研究者は感染患者を 6 つのホルモンに従って分類しました。

子供の TMPRSS2 発現に対するアンドロゲン (DHT) の潜在的な影響は、女性と男性の影響よりも小さく、子供と女性と比較して男性のウイルスの重症度と活力が続きます。 .

女性の TMPRSS2 発現に対するアンドロゲン (DHT) の潜在的な影響は男性よりも少なく、女性と比較して男性のウイルスの重症度と活力が続きます。

そのため、主任研究者は、一部の研究者が、性腺摘出されたものと感染後のコントロールの対応物を比較することにより、SARS-CoV の病因における性ステロイドの役割を調査したと考えています。 性腺摘出術または非ステロイド性抗アンドロゲン剤であるフルタミドによる治療は、致死的な MA15 感染後の雄マウスの罹患率と死亡率に影響を与えませんでした。性腺摘出術またはフルタミドによる治療は、フルタミドでテストステロンを阻害した後、組織および血液中のDHTおよびその誘導体（5α-アンドロスタン-3α、17β-ジオール）濃度に完全に影響を与えたり阻害したりしません. 阻害されたテストステロンレベルを補うために DHT 形成経路が活性化されるため、TMPRSS2 の発現は DHT によって有意に誘導され、治療を受けた動物はフルタミド治療の場合には影響を受けませんが、性腺摘出術の場合には TMPRSS2 の発現が減少します。 DHT とその誘導体が TMPRSS2 の発現に影響を及ぼさないレベルに完全に低下したことを確認するために性腺摘出術で時間が経過した場合にのみ DHT を阻害し、メスのマウスではエストロゲン受容体をブロックした後、アンドロゲンの形成が増加したために死亡しました。ホルモン。

ある研究では、13-cis-レチノイン酸がジヒドロテストステロンを競合的かつ可逆的に阻害することが実証されています表現。 そして、膜融合のために重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）のスパイクタンパク質（S）を切断して活性化できるII型膜貫通型セリンプロテアーゼTMPRSS2。 さらに、これらのプロテアーゼは、ウイルス受容体であるカルボキシペプチダーゼ アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) を切断し、ACE2 切断がウイルスの感染性を増強することが提案されました。

ある研究では、COVID-19 が性腺の機能を変化させることにより、男性のテストステロン レベルを低下させることが示されました。 男性の病気の重症度の増加は、テストステロンの低下が原因である可能性があります. しかし、主任研究者の説明によると、COVID-19 に感染した患者のコレステロール値は健康な対照と比較して劇的に低下するため、COVID-19 はテストステロン値を低下させます。 コレステロール値は、感染の初期段階で非常に急速に低下し、患者が回復し始めると増加します。したがって、コレステロールがそのような感染から体を守る上で重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、主任研究者の説明によると、テストステロンは合成されます。コレステロールから始まり、複数の酵素の連続的な作用を含む、十分に特徴付けられたステロイド生合成経路を介して.したがって、コレステロールレベルが低下すると、この低下に続いてテストステロンレベルが低下し、この説明によると、COVID 2019 でのテストステロン療法は推奨されませんが、一時的なものです.テストステロンによるこの治療は、フィードバック阻害によってコレステロール合成を阻害し、精巣のライディッヒ細胞によるコレステロールの取り込みを減少させるため、イソトレチノインなどの DHT の阻害剤が推奨されます。 TMPR SS2。 DHT は TMPRSS2 の強力な活性化因子であり、これに続いて COVID2019 スパイクタンパク質の処理と活性化が行われ、肺と腎臓で ACE2 受容体が結合され、高レベルのプロテアーゼと ACE2 が含まれているため、特に精巣での損傷につながります。 セリンプロテアーゼは、精子の生産、成熟、および機能的能力に重要な貢献をするものとして浮上しています。

タモキシフェンは、リソソーム酵素の阻害ではなく、エンドソームとリソソームの酸性化を阻害することにより、COVID 2019 を阻害できる可能性があります。

ある研究では、タモキシフェンが酸性オルガネラから薬剤耐性細胞の核への弱塩基化学療法剤の再分布を引き起こすことが示されました。 オルガネラの酸性化を妨害する薬剤 (モネンシン、バフィロマイシン A1 など) は、同様の再分布を引き起こします。 いくつかの細胞株における細胞pHの測定により、タモキシフェンが細胞質pHに影響を与えることなくエンドソームとリソソームの酸性化を阻害することが明らかになりました。 モネンシンと同様に、タモキシフェンは、リサイクルおよび分泌経路を通る小胞輸送の速度を低下させました。 オルガネラの酸性化は多くの細胞機能に必要であり、その破壊はタモキシフェンの副作用の多くを説明する可能性があります. タモキシフェンは弱塩基性を有し、エンドリソソームのpHを上昇させ、エンドソームのダイナミクスを変化させることが研究により示されました。 重要なことに、TAM 治療は致死量の STx1 または STx2 を注射したマウスの生存率を高めました。保護効果はエストロゲン受容体とは無関係でしたが、TAM の弱塩基特性に依存していたため、TAM はエンドリソソームの pH を上昇させ、エンドソームのダイナミクスを変化させました。 ある研究では、P. ベルゲイに感染したマウスを治療することにより、タモキシフェンが抗マラリア効果を有することが実証されました。このマウスは、より低いレベルの寄生虫血症を示し、脳マラリアの徴候を発症しません。タモキシフェンは、肺線維症を予防し、血清 TGFβ-1 レベルを低下させることがわかっています。 研究は、タモキシフェンがクロロキンよりも優れたエンドソームおよびリソソームのシステインプロテアーゼ阻害効果を有することを実証しました. ウイルス感染におけるカテプシンの役割は、Huang らによって最初に特定され、1 つのシステイン プロテアーゼ阻害剤 E64d と特定のカテプシン L 阻害剤 Z-FY(t-Bu)-DMK が SARS-CoV 感染をブロックできることを発見しました。 カテプシン D は、クロロキンよりもタモキシフェンに敏感でした。 タモキシフェン曝露は、10 pM 未満の濃度でカテプシン D 活性を低下させました。 クロロキンの効果は午後15時に始まりました

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