중증급성호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 완전한 보호를 제공할 것으로 예상되는 이소트레티노인과 타목시펜의 병용 요법 (Combination)

이 연구는 무작위 개입 비교 제2상 시험입니다. 피험자별 임상시험 기간은 3개월로 예상된다.160 COVID-19 양성 진단을 받고 아래에 설명된 포함 기준을 충족하는 성인 남성 및 여성 환자가 연구에 등록됩니다. 시험 인구는 두 성별로 구성됩니다.

연구 유형:Interventional [Change...]

주요 목적: 치료

연구 단계: 2단계 중재적 연구 모델: 순차적 할당

팔의 수:3

마스킹: 없음(오픈 라벨)

할당:무작위

등록:160 [예상]

이소트레티노인(13cis RA)은 인터루킨-6(IL-6)의 억제보다는 ACE2, AT1 단백질 및 Ang II 매개 세포내 칼슘 방출의 하향 조절을 통해 COVID 2019 진입을 억제할 수 있으며 이에 대해 다음과 같이 논의됩니다.

SARS-COV-2로 인한 COVID-19 대유행은 2,000,000명 이상을 감염시켰고 150,000명 이상이 사망했습니다. 바이러스 진입에 필요한 주요 숙주 세포 단백질은 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)로, 폐, 구강 점막 및 장, 심장, 신장, 내피 및 피부의 폐포 상피 유형 II 세포를 비롯한 많은 조직에서 발현이 입증되었습니다. ACE2 발현 세포는 홈 세포로 작용할 수 있으며 ACE2 수용체가 세포 바이러스 진입 및 복제를 촉진하기 때문에 SARS-CoV-2 감염에 취약합니다. 연구에 따르면 고혈압 및 당뇨병 환자는 종종 ACE 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 II 유형 I 수용체 차단제(ARB)로 치료를 받기 때문에 SARS-CoV-2 감염 위험이 더 높을 수 있습니다. 이전에 ACE2 발현을 증가시키라고 제안했습니다. 20,000개 이상의 작은 분자에 대한 세포주에서 약물 치료를 위한 사전/사후 전사체 프로파일의 공개적으로 이용 가능한 연결성 지도(CMAP) 데이터 세트를 분석한 Sinha 등의 또 다른 연구에서 이소트레티노인은 ACE 2 수용체의 가장 강력한 하향 조절제였습니다. 한편, 그들은 CMAP에서 현재 COVID-19 치료를 위해 임상 시험에서 조사되고 있는 6개의 약물(clinicaltrials.gov에서 가져온 클로로퀸, 탈리도마이드, 메틸프레드니솔론, 로사르탄, 로피나비르 및 리토나비르)을 발견했습니다. 그 중 어느 것도 ACE2 발현을 유의미하게 변화시키는 것으로 밝혀지지 않았습니다(P>0.1). 또한, 또 다른 연구에서는 이소트레티노인이 SARS-CoV-2 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 잠재적 파파인 유사 프로테아제(PLpro) 억제제이며 표적 기반 가상 수행을 통해 COVID-19 치료에서 표적으로 삼아야 하는 단백질 중 하나로 간주된다는 것을 입증했습니다. 리간드 스크리닝. 연구책임자가 이전에 논의한 바와 같이(13cRA)는 ACE2의 가장 강력한 하향 조절제입니다. 그리고 수석 연구원은 13cRA가 transmembrane ACE2와의 직접적인 상호작용 및 결합을 통해 ACE2를 억제하거나 억제할 수 있을 것으로 예상하며, 이는 COVID 2019가 숙주 세포에 유입되는 것을 방지하는 데 있어 치료 가능성을 시사합니다.

관련 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 SARS-CoV FP FP에 대한 이전 연구에서는 칼슘(Ca2+)이 보존된 글루탐산(E) 및 아스파르트산과 함께 Ca2+ 결합 주머니를 통해 융합 생성 활동에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. (D) 잔류물은 세포 내 Ca2+가 MERS-CoV WT PPs 감염을 약 2배 향상시키고 E891이 Ca2+상호작용에 중요한 잔류물임을 입증했습니다. 전자 스핀 공명은 이러한 향상이 MERS-CoV FP 융합 관련 막 순서를 증가시키는 Ca2+에 기인할 수 있음을 밝혔습니다. 흥미롭게도, 등온 열량계 적정은 MERS-CoV FP가 하나의 Ca2+에 결합하는 반면 SARS-CoV FP는 두 개의 Ca2+ 이온에 결합하는 것으로 나타났습니다.

안지오텐신 II는 온전한 사구체의 족세포에서 세포내 칼슘 활성을 증가시킵니다. L형 Ca2+ 채널 차단제 니카르디핀은 Ang II 매개 [Ca2+] 증가에 영향을 미치지 않았으며 ACE2에 결합하는 SARS-CoV-2가 잔류 ACE2 활성을 약화시켜 ACE/ACE2 균형을 다음 상태로 왜곡할 수 있다고 가정했습니다. 안지오텐신 II 활성이 높아져 폐혈관 수축과 염증성 및 산화성 기관 손상이 발생하여 급성 폐 손상(ALI)의 위험이 증가합니다. AT1 수용체를 통한 AngII는 혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), 인터루킨-6(IL-6)과 같은 많은 전염증성 유전자를 상향 조절합니다.30 그러나 13cis RA는 특히 용량 및 시간 의존 방식으로 AT1 단백질을 하향 조절했습니다. AT1 발현의 하향 조절은 AngII 매개 세포 내 칼슘 방출을 감소시킵니다. 수용체 하향 조절과 유사하게 13cRA를 사용한 치료는 AT1 mRNA의 상당한 감소를 가져왔습니다. AT1,

이소트레티노인(13cis RA)은 TMPRSS2 발현에 대한 (DHT)의 안드로겐 유도 및 활성화 효과를 역전시켜 COVID 2019 감염을 억제할 수 있으며, COVID 2019의 스파이크 단백질(S)과 바이러스 수용체 모두 절단 및 활성화를 방지하는 데 도움이 됩니다. 이것은 다음과 같이 논의됩니다.

TMPRSS2는 원발성 전립선암에서 가장 자주 변형되는 유전자이자 SARS-CoV-2를 포함한 코로나바이러스에 의한 세포 감염을 가능하게 하는 중요한 요소입니다. 스테로이드에 의한 발현의 조절은 중증 감염의 남성 우세에 기여할 수 있으며 TMPRSS2가 알려진 필수 기능이 없고 억제제를 사용할 수 있다는 점을 고려할 때 호흡기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 매력적인 표적입니다.

TMPRSS2, 전립선암의 주요 조절자 TMPRSS2는 유전자가 원래 복제된 직후 전립선암에서 처음으로 확인되었습니다. 전립선 암 세포주는 안드로겐에 반응하여 TMPRSS2 발현을 강력하게 상향 조절했습니다. TMPRSS2는 전립선 상피의 관강측에서 발현되며, 비암성 전립선 조직에 비해 전립선암 조직에서 그 발현이 증가한다. 특히, TMPRSS2 유전자는 고형 종양에서 가장 흔한 유전자 융합 사건 중 하나인 발암성 전사 인자의 ETS 계열 구성원인 TMPRSS2와 관련된 체세포 유전자 재배열(가장 일반적으로 ERG)의 파트너입니다. 이 융합은 유럽계 남성의 원발성 전립선암의 약 50%에서 발생합니다. ERG는 일반적으로 안드로겐에 의해 조절되지 않지만 유전자 융합은 TMPRSS2의 안드로겐 수용체 조절 요소와 ERG 유전자를 병치합니다. 결과적으로 ERG 유전자는 안드로겐 수용체 신호에 의해 제어되며 TMPRSS2:ERG 융합을 포함하는 전립선암에서 높게 발현됩니다. 흥미롭게도 TMPRSS2: ERG 융합의 유병률은 흑인과 아시아인 남성 모두의 전립선 종양에서 더 낮습니다. 현재 COVID-19 대유행과의 관련성은 불분명합니다. TMPRSS2: ERG 융합 암은 또한 호르몬 신호와 관련된 뚜렷한 위험 요소를 가지고 있습니다. 예를 들어, 유전적으로 결정된 안드로겐 수용체의 전사 활성이 더 높은 남성은 TMPRSS2: ERG 융합 양성 전립선암에 걸릴 위험이 더 높지만 융합 음성 전립선암에는 걸리지 않습니다.

TMPRSS2는 안드로겐 수용체 신호 표적 유전자이며 전립선 및 폐 상피 세포에서 주로 발현되는 안드로겐 조절 세포 표면 세린 프로테아제입니다. TMPRSS2는 정상적인 생리학적 기능(들) ) 알 수 없는 상태로 남아 있습니다. 중요한 것은 다른 TTSP와 달리 TMPRSS2 전사는 안드로겐 리간드와 안드로겐 수용체(AR)에 의해 조절된다는 것입니다. 미세해부된 원발성 종양 상피에서 AR과 TMPRSS2 사이에 양의 상관관계가 있습니다(r2 = 0.39; p

디하이드로테스토스테론(DHT)은 60(전장) 및 38kDa(N-말단)의 두 분자 질량을 갖는 TMPRSS2 단백질의 발현을 용량 반응 방식으로 현저하고 극적으로 유도했습니다.

중국 발병 데이터는 남성의 사망률이 여성보다 거의 50% 더 높다는 것을 보여줍니다. 코로나바이러스에 감염된 사람들이 발병하는 질병인 Covid-19의 사망률은 모든 사람에게 낮습니다. 중국 연구에서 44,672명 중 2.4%만이 사망했습니다. 그러나 대략적으로 짝수의 남성과 여성이 질병에 걸리더라도 남성은 사망하는 심각한 Covid-19 사례를 개발할 가능성이 더 큽니다.

이탈리아의 코로나바이러스 사망자의 70% 이상이 남성들 사이에서 발생했지만 그곳의 과학자들은 그들이 성별 격차로 인해 어리둥절하다는 것을 인정합니다. 이탈리아에서 최소 3,400명이 이 치명적인 질병으로 사망했습니다. 어제 중국보다 사망자가 더 많다고 발표했지만 그중 여성은 1,000명 미만입니다. 이탈리아의 공중 보건 연구 기관에 따르면 남성은 또한 처음부터 감염될 가능성이 더 높으며 확인된 사례의 60%를 차지합니다. 이전 분석에서는 사망자의 80%가 남성이고 20%만이 여성인 것으로 나타났지만 시간이 지남에 따라 격차가 좁혀졌습니다.

이 데이터에 따르면 주 조사관은 남성의 높은 사망률과 안드로겐 효과, 특히 covid 2019에서 세포 침입 및 진입에 사용되는 TMPRSS2 단백질에 대한 DHT의 효과 사이에 강한 관계가 있다고 생각하며 이 데이터에 따라 6가지 호르몬과 관련이 있습니다. 특히 (DHT) , 조사관은 남성보다 질병으로 사망할 가능성이 적은 유청 여성과 어린이를 발견할 수 있었습니다. 따라서 연구자는 TMPRSS2가 전립선 및 폐 상피 세포 TMPRSS2에서 주로 발현되는 안드로겐 조절 세포 표면 세린 프로테아제이기 때문에 6가지 호르몬에 따라 감염된 환자를 분류했습니다.

어린이의 TMPRSS2 발현에 대한 안드로겐(DHT)의 잠재적 효과는 어린이 및 여성에 비해 남성의 바이러스 심각도 및 활력이 뒤따르는 여성 및 남성에서의 효과보다 적습니다. .

여성의 TMPRSS2 발현에 대한 안드로겐(DHT)의 잠재적 효과는 남성보다 낮고 여성에 비해 남성의 바이러스 중증도와 활력이 뒤따릅니다.

그래서 수석 조사관은 일부 연구자가 감염 후 성선 절제술과 대조군을 비교하여 SARS-CoV 병인에서 성 스테로이드의 역할을 조사했을 때 생각합니다. 생식선 절제술 또는 비스테로이드성 항안드로겐인 플루타마이드로의 치료는 치명적인 MA15 감염 후 수컷 마우스의 이환율과 사망률에 영향을 미치지 않았습니다. 생식선 절제술이나 플루타미드로 치료하면 플루타미드로 테스토스테론을 억제한 후에 조직과 혈액에서 DHT 및 그 유도체(5α-Androstan-3α,17β-Diol) 농도에 완전히 영향을 미치거나 억제하지 않습니다. DHT 형성 경로는 억제된 테스토스테론 수치를 보상하기 위해 활성화될 것이므로 TMPRSS2 발현은 DHT에 의해 상당히 유도될 것이며 치료된 동물은 플루타미드 치료의 경우 영향을 받지 않을 것이지만 생식선 절제술의 경우 TMPRSS2의 발현은 DHT 억제는 DHT와 그 파생물이 TMPRSS2의 발현에 영향을 미치지 않는 수준으로 완전히 감소했는지 확인하기 위해 생식선 절제술을 통해 시간이 경과한 경우에만, 암컷 마우스에서 에스트로겐 수용체를 차단한 후 안드로겐의 형성 증가로 사망했습니다. 호르몬.

한 연구에서 13-cis-Retinoic acid가 Dihydrotestosterone을 경쟁적으로 그리고 가역적으로 억제한다는 사실이 입증되었습니다. 따라서, 수석 연구원은 TMPRSS2 촉진 및 표현. 그리고 막 융합을 위해 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV)의 스파이크 단백질(S)을 절단하고 활성화할 수 있는 II형 막관통 세린 프로테아제 TMPRSS2. 또한, 이러한 프로테아제는 바이러스 수용체인 카르복시펩티다아제 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)를 절단하며, ACE2 절단이 바이러스 감염성을 증가시킨다고 제안되었습니다.

한 연구에 따르면 COVID-19는 생식선의 기능을 변경하여 남성의 테스토스테론 수치를 감소시킵니다. 따라서 남성의 질병의 중증도 증가는 테스토스테론 감소로 인한 것일 수 있습니다. 그러나 수석 연구원의 설명에 따르면 COVID-19는 건강한 대조군에 비해 COVID 19에 감염된 환자의 콜레스테롤 수치가 급격히 감소하기 때문에 테스토스테론 수치를 감소시킵니다. 콜레스테롤 수치는 감염 초기 단계에서 매우 빠르게 감소하고 환자가 회복되기 시작하면서 증가합니다. 콜레스테롤에서 시작하여 여러 효소의 순차적인 작용을 포함하는 잘 특성화된 스테로이드 생합성 경로를 통해 콜레스테롤 수치가 감소하면 테스토스테론 수치가 감소하며 이 설명에 따르면 COVID 2019의 테스토스테론 요법은 권장되지 않지만 일시적입니다. 이소트레티노인과 같은 DHT 억제제는 테스토스테론에 의한 이 치료가 피드백 억제에 의해 콜레스테롤 합성을 억제하고 고환에서 Leydig 세포에 의한 콜레스테롤 흡수를 감소시키기 때문에 권장됩니다. TMPR SS2. DHT는 TMPRSS2의 강력한 활성제이기 때문에 COVID2019 스파이크 단백질을 처리하고 활성화하여 폐와 신장의 ACE2 수용체를 결합하여 높은 수준의 프로테아제와 ACE2를 포함하기 때문에 특히 고환에서 손상을 일으킬 수 있기 때문입니다. 세린 프로테아제는 정자의 생산, 성숙 및 기능적 역량에 중요한 기여자로 부상하고 있습니다.

타목시펜은 리소좀 효소를 억제하는 대신 엔도솜과 리소좀의 산성화를 억제하여 COVID 2019를 억제할 수 있습니다.

한 연구에서는 타목시펜이 약물 내성 세포의 산성 소기관에서 핵으로 약염기 화학요법제의 재분배를 유발한다는 사실을 입증했습니다. 소기관 산성화를 방해하는 제제(예: monensin, bafilomycin A1)는 유사한 재분포를 유발합니다. 여러 세포주에서 세포 pH를 측정한 결과 타목시펜이 세포질 pH에 영향을 주지 않으면서 엔도좀과 리소좀의 산성화를 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다. 모넨신과 마찬가지로 타목시펜은 재활용 및 분비 경로를 통한 소포 수송 속도를 감소시켰습니다. Organellar acidification은 많은 세포 기능에 필요하며 그 붕괴는 타목시펜의 많은 부작용을 설명할 수 있습니다. 한 연구에서는 망막 상피 세포에서 식균작용이 타목시펜과 클로로퀸에 의해 서식함을 입증했습니다. 한 연구에서는 타목시펜이 약한 염기 특성을 갖고 엔도리소좀 pH를 증가시키고 엔도좀 역학을 변경한다는 것을 입증했습니다. 중요한 것은 TAM 치료가 치사량의 STx1 또는 STx2를 주입한 쥐의 생존율을 높였다는 것입니다. 보호 효과는 에스트로겐 수용체와 무관하지만 TAM이 엔도리소좀 pH를 증가시키고 엔도솜 역학을 변경하도록 하는 TAM의 약한 염기 특성에 의존합니다. 연구에 따르면 타목시펜은 기생충혈증 수치가 낮고 뇌성 말라리아 징후가 나타나지 않는 P. 베르게이에 감염된 마우스를 치료하여 항말라리아 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 타목시펜은 폐 섬유증을 예방하고 혈청 TGFβ-1 수치를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. Astudy는 타목시펜이 클로로퀸보다 더 나은 엔도좀 및 리소좀 시스테인 프로테아제 억제 효과를 가지고 있음을 입증했습니다. 바이러스 감염에서 카텝신의 역할은 Huang 등에 의해 처음 확인되었으며 그들은 하나의 시스테인 프로테아제 억제제 E64d와 특정 카텝신 L 억제제 Z-FY(t-Bu)-DMK가 SARS-CoV 감염을 차단할 수 있음을 발견했습니다. Cathepsin D는 클로로퀸보다 타목시펜에 더 민감했습니다. 타목시펜 노출은 10pM 미만 농도에서 카텝신 D 활성을 감소시켰습니다. 클로로퀸의 효과는 오후 15시에 시작되었습니다.

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