Se espera que la terapia combinada con isotretinoína y tamoxifeno brinde una protección completa contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (Combination)

El estudio es un ensayo de fase II comparativo intervencionista aleatorizado. Se espera que la duración del ensayo para cada sujeto sea de 3 meses.160 Se inscribirán en el estudio pacientes adultos, hombres y mujeres, con diagnóstico positivo de COVID-19 y que cumplan con los criterios de inclusión descritos a continuación. La población de prueba consistirá en ambos sexos.

Tipo de estudio: Intervencionista [Cambiar...]

Propósito principal: Tratamiento

Fase de estudio: Fase 2 Modelo de estudio de intervención: Asignación secuencial

Número de brazos: 3

Enmascaramiento: ninguno (etiqueta abierta)

Asignación: aleatoria

Inscripción: 160 [Anticipada]

La isotretinoína (13cis RA) puede inhibir la entrada de COVID 2019 a través de la regulación a la baja de la liberación de calcio intracelular mediada por ACE2, proteína AT1 y Ang II en lugar de la inhibición de la interleucina-6 (IL-6) y esto se analiza a continuación:

La pandemia de COVID-19 provocada por el SARS-COV-2 ha infectado a más de 2.000.000 de personas provocando más de 150.000 muertes. Una proteína celular huésped clave necesaria para la entrada del virus es la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), cuya expresión se ha demostrado en muchos tejidos, incluidas las células epiteliales alveolares de tipo II en los pulmones, la mucosa oral y el intestino, el corazón, los riñones, el endotelio y la piel. Las células que expresan ACE2 pueden actuar como células caseras y son propensas a la infección por SARS-CoV-2, ya que el receptor ACE2 facilita la entrada y la replicación viral celular. Un estudio demostró que los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus pueden tener un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2, ya que estos pacientes a menudo son tratados con inhibidores de la ECA (ACEI) o bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo I (ARB), que han sido sugerido previamente para aumentar la expresión de ACE2. En otro estudio realizado por Sinha et al, que analizó un conjunto de datos del Mapa de Conectividad (CMAP) disponible públicamente de perfiles transcriptómicos pre/post para el tratamiento farmacológico en líneas celulares para más de 20 000 moléculas pequeñas, la isotretinoína fue el regulador descendente más potente de los receptores ACE 2. Por otro lado, encontraron 6 medicamentos en CMAP que actualmente se están investigando en ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19 (cloroquina, talidomida, metilprednisolona, ​​losartan, lopinavir y ritonavir, de clinictrials.gov), ninguno de los cuales alteró significativamente la expresión de ACE2 (P>0.1) Además, otro estudio demostró que la isotretinoína es un posible inhibidor de la proteasa similar a la papaína (PLpro), que es una proteína codificada por los genes del SARS-CoV-2 y se considera una de las proteínas a las que se debe apuntar en el tratamiento de la COVID-19 mediante la realización de pruebas virtuales basadas en objetivos. detección de ligandos. Como el investigador principal discutió antes, (13cRA) es el regulador descendente más fuerte de ACE2. y el investigador principal espera que 13cRA pueda inhibir o disminuir la ACE2 por interacción directa y unión con la transmembrana ACE2, lo que sugiere su potencial terapéutico para prevenir la entrada de COVID 2019 a la célula huésped.

Estudios previos sobre el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo relacionado (SARS-CoV) y el SARS-CoV FP FP han demostrado que el calcio (Ca2+) juega un papel importante para la actividad fusogénica a través de un bolsillo de unión de Ca2+ con ácido glutámico (E) y ácido aspártico conservados (D) los residuos demostraron que el Ca2+ intracelular aumenta la infección por MERS-CoV WT PP en aproximadamente el doble y que E891 es un residuo crucial para la interacción de Ca2+. La resonancia de espín de electrones reveló que esta mejora podría atribuirse a que el Ca2+ aumenta el orden de la membrana relevante para la fusión MERS-CoV FP. Curiosamente, la titulación por calorimetría isotérmica mostró que MERS-CoV FP se une a un Ca2+, a diferencia de SARS-CoV FP que se une a dos iones Ca2+.

La angiotensina II aumenta la actividad del calcio intracelular en los podocitos del glomérulo intacto. El bloqueador de canales de Ca2+ tipo L nicardipina no influyó en el aumento de [Ca2+] mediado por Ang II y se ha postulado que la unión del SARS-CoV-2 a ACE2 puede atenuar la actividad residual de ACE2, sesgando el equilibrio ACE/ACE2 a un estado de aumento de la actividad de la angiotensina II que conduce a la vasoconstricción pulmonar y al daño orgánico inflamatorio y oxidativo, lo que aumenta el riesgo de lesión pulmonar aguda (ALI). AngII a través de los receptores AT1 regula al alza muchos genes proinflamatorios, como la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la interleucina-6 (IL-6).30 pero 13cis RA específicamente reguló a la baja la proteína AT1 de una manera dependiente de la dosis y el tiempo. La regulación a la baja de la expresión de AT1 conduce a una liberación de calcio intracelular mediada por AngII reducida De manera similar a la regulación a la baja del receptor, el tratamiento con 13cRA resultó en una reducción significativa en el ARNm de AT1. 13cRA tiene un mecanismo independiente de glucosa y RAR/RXR para la inhibición transcripcional de A LA 1,

La isotretinoína (13cis RA) puede inhibir la infección por COVID 2019 al revertir la inducción androgénica y el efecto de activación de (DHT) en la expresión de TMPRSS2 y ayuda a prevenir la escisión y activación tanto de la proteína espiga (S) de COVID 2019 como del receptor viral. y esto se discute de la siguiente manera:

TMPRSS2 es el gen alterado con mayor frecuencia en el cáncer de próstata primario y un factor crítico que permite la infección celular por coronavirus, incluido el SARS-CoV-2. La modulación de su expresión por los esteroides podría contribuir al predominio masculino de infecciones graves y dado que TMPRSS2 no tiene funciones indispensables conocidas y hay inhibidores disponibles, es un objetivo atractivo para la prevención o el tratamiento de infecciones virales respiratorias.

TMPRSS2, un regulador clave en el cáncer de próstata TMPRSS2 se identificó por primera vez en el cáncer de próstata poco después de la clonación original del gen. Las líneas celulares de cáncer de próstata aumentaron fuertemente la expresión de TMPRSS2 en respuesta a los andrógenos. TMPRSS2 se expresa en el lado luminal del epitelio de próstata, y su expresión aumenta en tejido de cáncer de próstata en comparación con tejido de próstata no canceroso. En particular, el gen TMPRSS2 es un socio en uno de los eventos de fusión de genes más comunes en tumores sólidos: reordenamientos de genes somáticos que involucran a TMPRSS2 con un miembro de la familia ETS de factores de transcripción oncogénicos, más comúnmente ERG. Esta fusión ocurre en aproximadamente el 50 % de los cánceres de próstata primarios entre hombres de ascendencia europea. Si bien el ERG normalmente no está regulado por andrógenos, la fusión de genes yuxtapone los elementos reguladores del receptor de andrógenos de TMPRSS2 con el gen ERG. En consecuencia, el gen ERG está controlado por la señalización del receptor de andrógenos y se expresa mucho en los cánceres de próstata que albergan la fusión TMPRSS2:ERG. Curiosamente, la prevalencia de la fusión TMPRSS2:ERG es menor en los tumores de próstata de hombres negros y asiáticos. La relevancia de esto para la pandemia actual de COVID-19 no está clara. TMPRSS2: los cánceres de fusión ERG también tienen un conjunto distinto de factores de riesgo relacionados con la señalización hormonal. Por ejemplo, los hombres con una mayor actividad transcripcional determinada genéticamente del receptor de andrógenos tienen un mayor riesgo de TMPRSS2: cáncer de próstata con fusión positiva de ERG pero no de cáncer de próstata con fusión negativa.

TMPRSS2 es un gen diana de señalización del receptor de andrógenos y una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos que se expresa predominantemente en células epiteliales de próstata y pulmón. TMPRSS2 normalmente se expresa varias veces más en la próstata en relación con cualquier otro tejido humano, aunque las funciones fisiológicas normales ) permanece desconocido. Es importante destacar que, a diferencia de otros TTSP, la transcripción de TMPRSS2 está regulada por ligandos androgénicos y el receptor de andrógenos (AR). Existe una correlación positiva entre AR y TMPRSS2 en epitelio tumoral primario microdiseccionado (r2 = 0,39; p

La dihidrotestosterona (DHT) indujo significativa y dramáticamente la expresión de la proteína TMPRSS2 con dos masas moleculares de 60 (longitud completa) y 38 kDa (N-terminal) de manera sensible a la dosis

Los datos del brote chino muestran que las tasas de mortalidad de los hombres son casi un 50 por ciento más altas que las de las mujeres, lo que demuestra que las primeras investigaciones de China sugieren que las mujeres y los niños tienen menos probabilidades de morir que los hombres si contraen el coronavirus. Las tasas de mortalidad por covid-19, la enfermedad que desarrollan las personas infectadas con el coronavirus, son bajas para todos: solo murió el 2,4 por ciento de las 44.672 personas del estudio chino. Pero aunque aproximadamente el mismo número de hombres y mujeres contraen la enfermedad, es más probable que los hombres desarrollen un caso tan grave de covid-19 que mueran.

Más del 70 por ciento de las muertes por coronavirus en Italia han sido entre hombres, pero los científicos admiten que están desconcertados por la brecha de género. Al menos 3.400 personas en Italia han muerto a causa de la devastadora enfermedad (ayer anunció que tenía un número de muertes más alto que China), pero menos de 1.000 de ellas han sido mujeres. Los hombres también son más propensos a contraer la infección en primer lugar y representan el 60 por ciento de los casos confirmados, según la agencia de investigación de salud pública de Italia. Un análisis anterior encontró que el 80 por ciento de las muertes fueron en hombres y solo el 20 por ciento en mujeres, pero la brecha se ha reducido con el tiempo.

Según estos datos, el investigador principal cree que existe una fuerte relación entre la alta mortalidad en los hombres y el efecto androgénico, específicamente el efecto de la DHT en la proteína TMPRSS2, que es utilizada por covid 2019 en la invasión y entrada celular y, según estos datos, se relaciona con seis hormonas. Específicamente (DHT), el investigador pudo descubrir que las mujeres y los niños tenían menos probabilidades de morir de una enfermedad que los hombres. Por lo tanto, el investigador dividió a los pacientes infectados según sus seis hormonas porque TMPRSS2 es una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos que se expresa predominantemente en TMPRSS2 de células epiteliales de próstata y pulmón.

El efecto potencial de los andrógenos (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 en los niños es menor que su efecto en las mujeres y los hombres, seguido de la gravedad y vigor viral en los hombres en comparación con los niños y las mujeres. .

El efecto potencial de los andrógenos (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 en las mujeres es menor que en los hombres, seguido de la gravedad y vigor viral en los hombres en comparación con las mujeres.

Entonces, el investigador principal piensa que cuando algunos investigadores investigaron el papel de los esteroides sexuales en la patogénesis del SARS-CoV al comparar contrapartes gonadectomizadas y de control después de la infección. La gonadectomía o el tratamiento con flutamida, un antiandrógeno no esteroideo, no afectó la morbilidad y la mortalidad en ratones macho después de la infección letal por MA15. Es posible que se equivocaran en sus conclusiones al sugerir que los andrógenos no juegan un papel en la patogénesis del SARS-CoV porque La gonadectomía o el tratamiento con flutamida no afectará ni inhibirá completamente la concentración de DHT y sus derivados (5α-Androstan-3α,17β-Diol) en los tejidos y la sangre debido a que después de inhibir la testosterona con flutamida. la vía de formación de DHT se activará para compensar los niveles de testosterona inhibidos, por lo que la expresión de TMPRSS2 se verá significativamente inducida por DHT y los animales tratados no se verán afectados en el caso del tratamiento con flutamida, pero en el caso de la gonadectomía, la expresión de TMPRSS2 se verá disminuida por Inhibición de DHT solo si ha pasado mucho tiempo en Gonadectomía para asegurarse de que DHT y sus derivados disminuyeron por completo en niveles que no le permitirán afectar la expresión de TMPRSS2 y en ratones hembras después de bloquear los receptores de estrógeno murió porque aumentó la formación de androgénicos hormonas

Un estudio demostró que el ácido 13-cis-retinoico inhibe de manera competitiva y reversible la dihidrotestosterona. Por lo tanto, el investigador principal espera una modulación significativa de la expresión de TMPRSS2 después del tratamiento con ácido 13-cis-retinoico a través de la prevención temporal del efecto de la dihidrotestosterona (DHT) en la promoción y la promoción de TMPRSS2. expresión. Y las serina proteasas transmembrana de tipo II TMPRSS2 que pueden escindir y activar la proteína espiga (S) del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) para la fusión de membranas. Además, estas proteasas escinden el receptor viral, la enzima convertidora de angiotensina 2 de carboxipeptidasa (ACE2), y se propuso que la escisión de ACE2 aumenta la infectividad viral.

Un estudio demostró que el COVID-19 reduce los niveles de testosterona en los hombres al alterar el funcionamiento de las gónadas. Entonces, la mayor gravedad de la enfermedad en los hombres podría deberse a la disminución de la testosterona. Pero según la explicación del investigador principal, la COVID-19 reduce los niveles de testosterona porque hay una reducción drástica en los niveles de colesterol de los pacientes infectados con la COVID-19, en comparación con los controles sanos. Los niveles de colesterol disminuyen con bastante rapidez durante las primeras etapas de la infección y aumentan a medida que el paciente comienza a recuperarse. Por lo tanto, lo que indica que el colesterol puede desempeñar un papel importante en la defensa del cuerpo contra tales infecciones y, según la explicación del investigador principal, la testosterona se sintetiza a partir del colesterol a través de una ruta biosintética de esteroides bien caracterizada que involucra la acción secuencial de múltiples enzimas. Por lo tanto, cuando los niveles de colesterol disminuyen, esta disminución será seguida por una disminución en el nivel de testosterona y, según esta explicación, la terapia con testosterona en COVID 2019 no se recomienda, sino que es temporal. Se recomienda un inhibidor de DHT como la isotretinoína porque este tratamiento con testosterona inhibirá la síntesis de colesterol por inhibición de retroalimentación y disminuirá la absorción de colesterol por las células de Leydig en los testículos y esto también conducirá a un aumento excesivo en los niveles de DHT y sus derivados en diferentes tejidos, lo que inducirá TMPR SS2. porque DHT es un potente activador de TMPRSS2 y esto será seguido por el procesamiento y la activación de la proteína de punta COVID2019 para unir sus receptores ACE2 en los pulmones y los riñones, lo que provoca su daño específicamente en los testículos porque contiene altos niveles de proteasas y ACE2. Las serina proteasas están emergiendo como importantes contribuyentes a la producción, maduración y competencia funcional de los espermatozoides.

El tamoxifeno puede inhibir la COVID 2019 inhibiendo la acidificación de los endosomas y lisosomas en lugar de inhibir las enzimas lisosomales.

Un estudio demostró que el tamoxifeno provoca la redistribución de los quimioterapéuticos de base débil de los orgánulos ácidos al núcleo en las células resistentes a los medicamentos. Los agentes que interrumpen la acidificación de los orgánulos (p. ej., monensina, bafilomicina A1) provocan una redistribución similar. La medición del pH celular en varias líneas celulares revela que el tamoxifeno inhibe la acidificación de los endosomas y lisosomas sin afectar el pH citoplasmático. Al igual que la monensina, el tamoxifeno disminuyó la tasa de transporte vesicular a través de las vías de reciclaje y secreción. La acidificación de los orgánulos es necesaria para muchas funciones celulares, y su interrupción podría explicar muchos de los efectos secundarios del tamoxifeno. Un estudio demostró que la fagocitosis está habitada por tamoxifeno y cloroquina en las células epiteliales de la retina. Un estudio demostró que el tamoxifeno tiene una propiedad de base débil y aumenta el pH endolisosomal y altera la dinámica endosomal. Es importante destacar que el tratamiento con TAM mejoró la supervivencia de los ratones inyectados con una dosis letal de STx1 o STx2. El efecto protector fue independiente de los receptores de estrógeno pero dependió de la propiedad de base débil de TAM, lo que permitió que TAM aumentara el pH endolisosomal y alterara la dinámica endosomal. Un estudio demostró que el tamoxifeno tiene un efecto antipalúdico mediante el tratamiento de ratones infectados con P. berghei, que muestran niveles más bajos de parasitemia y no desarrollan signos de malaria cerebral. Se descubrió que el tamoxifeno previene la fibrosis pulmonar y reduce los niveles séricos de TGFβ-1. Un estudio demostró que el tamoxifeno tiene un efecto inhibidor de las cisteína proteasas endosomal y lisosomal mejor que la cloroquina. Las catepsinas son cisteína proteasas endosomal y lisosomal que desempeñan un papel importante en la degradación de proteínas en varios procesos celulares, incluidas la vía endocítica y la autofagia. El papel de las catepsinas en la infección viral fue identificado por primera vez por Huang et al y encontraron que un inhibidor de cisteína proteasas E64d y un inhibidor específico de catepsina L Z-FY (t-Bu)-DMK pueden bloquear la infección por SARS-CoV. La catepsina D fue más sensible al tamoxifeno que a la cloroquina. Las exposiciones al tamoxifeno redujeron la actividad de la catepsina D en concentraciones inferiores a las 10 pM. El efecto de la cloroquina comenzó a las 15 pM

.