Combinatietherapie met isotretinoïne en tamoxifen die naar verwachting volledige bescherming bieden tegen ernstig acuut respiratoir syndroom Coronavirus (Combination)

De studie is een gerandomiseerde interventionele vergelijkende fase II-studie. De duur van het onderzoek voor elke proefpersoon zal naar verwachting 3 maanden zijn.160 volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten met een positieve COVID-19-diagnose en die voldoen aan de onderstaande inclusiecriteria, zullen worden opgenomen in het onderzoek. De proefpopulatie zal uit beide geslachten bestaan.

Type studie:Interventioneel [Wijzig...]

Primair doel: behandeling

Studiefase:Fase 2 Interventionele studiemodel:Opeenvolgende opdracht

Aantal wapens:3

Maskeren: Geen (Open Label)

Toewijzing: Willekeurig

Inschrijving:160 [Verwacht]

Isotretinoïne (13cis RA) kan mogelijk de intrede van COVID 2019 remmen via neerwaartse regulatie van ACE2, AT1-eiwit en Ang II-gemedieerde intracellulaire calciumafgifte in plaats van remming van interleukine-6 ​​(IL-6) en dit wordt als volgt besproken:

De COVID-19-pandemie veroorzaakt door SARS-COV-2 heeft meer dan 2.000.000 mensen besmet en heeft meer dan 150.000 doden veroorzaakt. Een belangrijk cellulair gastheereiwit dat nodig is voor het binnendringen van het virus is angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) waarvan de expressie in veel weefsels is aangetoond, waaronder alveolaire epitheelcellen van het type II in longen, mondslijmvlies en darmen, hart, nieren, endotheel en huid. Cellen die ACE2 tot expressie brengen, kunnen fungeren als thuiscellen en zijn vatbaar voor SARS-CoV-2-infectie, aangezien de ACE2-receptor de binnenkomst en replicatie van cellulaire virussen vergemakkelijkt. Een studie toonde aan dat patiënten met hypertensie en diabetes mellitus mogelijk een hoger risico lopen op SARS-CoV-2-infectie, aangezien deze patiënten vaak worden behandeld met ACE-remmers (ACE-remmers) of angiotensine II type-I-receptorblokkers (ARB's), die eerder voorgesteld om de ACE2-expressie te verhogen. In een ander onderzoek door Sinha et al., die een openbaar beschikbare Connectivity Map (CMAP) dataset van pre/post transcriptomische profielen voor medicamenteuze behandeling in cellijnen voor meer dan 20.000 kleine moleculen analyseerden, was isotretinoïne de sterkste down-regulator van ACE 2-receptoren. Aan de andere kant vonden ze 6 medicijnen in CMAP die momenteel worden onderzocht in klinische onderzoeken voor de behandeling van COVID-19 (chloroquine, thalidomide, methylprednisolon, losartan, lopinavir en ritonavir, van clinicaltrials.gov), geen daarvan bleek de ACE2-expressie significant te veranderen (P>0,1) Bovendien toonde een ander onderzoek aan dat isotretinoïne een potentiële papaïne-achtige protease (PLpro)-remmer is, een eiwit dat wordt gecodeerd door SARS-CoV-2-genen en dat wordt beschouwd als een van de eiwitten die het doelwit zouden moeten zijn van COVID-19-behandeling door op doelwit gebaseerde virtuele ligandscreening. Zoals de hoofdonderzoeker eerder besprak, is (13cRA) de sterkste down-regulator van ACE2. en de hoofdonderzoeker verwacht dat 13cRA ACE2 kan remmen of reguleren door directe interactie en binding met het transmembraan ACE2, wat het therapeutisch potentieel suggereert om te voorkomen dat COVID 2019 de gastheercel binnendringt.

Eerdere studies over het verwante ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV) en SARS-CoV FP FP hebben aangetoond dat calcium (Ca2+) een belangrijke rol speelt voor fusogene activiteit via een Ca2+-bindingsholte met geconserveerd glutaminezuur (E) en asparaginezuur (D) residuen toonden aan dat intracellulair Ca2+ MERS-CoV WT PPs-infectie ongeveer tweevoudig verhoogt en dat E891 een cruciaal residu is voor Ca2+-interactie. Elektronenspinresonantie onthulde dat deze verbetering kan worden toegeschreven aan Ca2+ toenemende MERS-CoV FP-fusierelevante membraanordening. Intrigerend genoeg toonde isotherme calorimetrietitratie aan dat MERS-CoV FP één Ca2+ bindt, in tegenstelling tot SARS-CoV FP dat zich bindt aan twee Ca2+ ionen.

Angiotensine II verhoogt de intracellulaire calciumactiviteit in podocyten van de intacte glomerulus. De L-type Ca2+-kanaalblokker nicardipine had geen invloed op de Ang II-gemedieerde [Ca2+]-toename en er is gepostuleerd dat SARS-CoV-2-binding aan ACE2 de resterende ACE2-activiteit kan verzwakken, waardoor de ACE/ACE2-balans naar een toestand van verhoogde angiotensine II-activiteit leidend tot pulmonaire vasoconstrictie en inflammatoire en oxidatieve orgaanschade, wat het risico op acuut longletsel (ALI) verhoogt. AngII reguleert via AT1-receptoren veel pro-inflammatoire genen, zoals vasculair celadhesiemolecuul-1 (VCAM-1), intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1), interleukine-6 ​​(IL-6).30 maar 13cis RA reguleerde specifiek het AT1-eiwit naar beneden op een dosis- en tijdsafhankelijke manier. Neerwaartse regulatie van de AT1-expressie leidt tot verminderde AngII-gemedieerde intracellulaire calciumafgifte Net als receptor neerwaartse regulatie resulteerde behandeling met 13cRA in een significante vermindering van AT1-mRNA.13cRA heeft een glucose- en RAR/RXR-onafhankelijk mechanisme voor transcriptionele remming van BIJ 1,

Isotretinoïne (13cis RA) is mogelijk in staat COVID 2019-infectie te remmen door het androgene inductie- en activeringseffect van (DHT) op TMPRSS2-expressie om te keren en helpt klieving en activering van zowel het spike-eiwit (S) van COVID 2019 als de virale receptor te voorkomen, en dit wordt als volgt besproken:

TMPRSS2 is zowel het meest gewijzigde gen bij primaire prostaatkanker als een kritieke factor die cellulaire infectie door coronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, mogelijk maakt. De modulatie van zijn expressie door steroïden zou kunnen bijdragen aan de mannelijke overheersing van ernstige infecties en aangezien TMPRSS2 voor zover bekend geen onmisbare functies heeft en er remmers beschikbaar zijn, is het een aantrekkelijk doelwit voor de preventie of behandeling van respiratoire virale infecties.

TMPRSS2, een belangrijke regulator bij prostaatkankerTMPRSS2 werd voor het eerst geïdentificeerd bij prostaatkanker, kort nadat het gen oorspronkelijk was gekloond. Prostaatkankercellijnen hebben de TMPRSS2-expressie sterk opgereguleerd als reactie op androgenen. TMPRSS2 komt tot expressie aan de luminale zijde van het prostaatepitheel en de expressie ervan is verhoogd in prostaatkankerweefsel in vergelijking met niet-kankerachtig prostaatweefsel. Het TMPRSS2-gen is met name een partner in een van de meest voorkomende genfusiegebeurtenissen in solide tumoren: somatische genherschikkingen waarbij TMPRSS2 betrokken is met een lid van de ETS-familie van oncogene transcriptiefactoren, meestal ERG. Deze fusie komt voor bij ongeveer 50% van de primaire prostaatkankers bij mannen van Europese afkomst. Hoewel ERG normaal niet wordt gereguleerd door androgeen, plaatst de genfusie de regulerende elementen van de androgeenreceptor van TMPRSS2 naast het ERG-gen. Het ERG-gen wordt bijgevolg gecontroleerd door androgeenreceptorsignalering en komt sterk tot expressie in prostaatkankers die de TMPRSS2: ERG-fusie herbergen. Het is intrigerend dat de prevalentie van de TMPRSS2: ERG-fusie lager is bij prostaattumoren van zowel zwarte als Aziatische mannen. De relevantie hiervan voor de huidige COVID-19-pandemie is onduidelijk.TMPRSS2: ERG-fusiekankers hebben ook een duidelijke reeks risicofactoren die verband houden met hormonale signalering. Mannen met een hogere genetisch bepaalde transcriptionele activiteit van de androgeenreceptor hebben bijvoorbeeld een hoger risico op TMPRSS2: ERG fusie-positieve prostaatkanker maar niet op fusie-negatieve prostaatkanker

TMPRSS2 is een androgeenreceptor-signaleringsdoelgen en een androgeen-gereguleerd serineprotease op het celoppervlak dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in prostaat- en longepitheelcellen. ) blijft onbekend. Belangrijk is dat, in tegenstelling tot andere TTSP's, TMPRSS2-transcriptie wordt gereguleerd door androgene liganden en de androgeenreceptor (AR). Er is een positieve correlatie tussen AR en TMPRSS2 in gemicrodissecteerd primair tumorepitheel (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) induceerde significant en dramatisch de expressie van TMPRSS2-eiwit met twee moleculaire massa's van 60 (volledige lengte) en 38 kDa (N-terminus) op een dosisgevoelige manier

Uit gegevens van de Chinese uitbraak blijkt dat het sterftecijfer voor mannen bijna 50 procent hoger is dan voor vrouwen. Vroeg onderzoek uit China suggereert dat vrouwen en kinderen minder snel overlijden dan mannen als ze het coronavirus oplopen. De sterftecijfers voor covid-19, de ziekte die geïnfecteerden met het coronavirus ontwikkelen, zijn voor iedereen laag: slechts 2,4 procent van de 44.672 mensen in de Chinese studie stierf. Maar hoewel ongeveer even veel mannen en vrouwen de ziekte oplopen, is de kans groter dat mannen zo'n ernstig geval van Covid-19 krijgen dat ze overlijden.

Meer dan 70 procent van de sterfgevallen door het coronavirus in Italië zijn onder mannen, maar wetenschappers daar geven toe dat ze verbijsterd zijn door de genderkloof. Minstens 3.400 mensen in Italië zijn overleden aan de verwoestende ziekte - gisteren maakte het bekend dat het een hoger dodental had dan China - maar minder dan 1.000 van hen waren vrouwen. Volgens het Italiaanse onderzoeksbureau voor volksgezondheid hebben mannen ook meer kans om de infectie op te lopen en zijn ze verantwoordelijk voor 60 procent van de bevestigde gevallen. Uit een eerdere analyse bleek dat 80 procent van de sterfgevallen bij mannen was en slechts 20 procent bij vrouwen - maar de kloof is in de loop van de tijd kleiner geworden

Volgens deze gegevens denkt de hoofdonderzoeker dat er een sterke relatie bestaat tussen hoge mortaliteit bij mannen en het androgene effect, met name het effect van DHT op het TMPRSS2-eiwit dat door covid 2019 wordt gebruikt bij celinvasie en -invoer en afhankelijk van deze gegevens met betrekking tot zes hormonen specifiek (DHT), De onderzoeker kon ontdekken dat wei-vrouwen en kinderen minder snel overlijden aan ziekte dan mannen. Dus verdeelde de onderzoeker geïnfecteerde patiënten volgens hun zes hormoon omdat TMPRSS2 een androgeen-gereguleerd serineprotease op het celoppervlak is dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in prostaat- en longepitheelcellen TMPRSS2.

Androgeen (DHT) potentieel effect op TMPRSS2-expressie bij kinderen is minder dan het effect bij vrouwen en mannen, gevolgd door virale ernst en kracht bij mannen in vergelijking met kinderen en vrouwen. .

Androgeen (DHT) potentieel effect op TMPRSS2-expressie bij vrouwen is minder dan bij mannen, gevolgd door virale ernst en kracht bij mannen in vergelijking met vrouwen.

Dus de hoofdonderzoeker denkt dat toen sommige onderzoekers de rol van geslachtssteroïden in de pathogenese van SARS-CoV onderzochten door gonadectomie en controle-tegenhangers na infectie te vergelijken. Gonadectomie of behandeling met flutamide, een niet-steroïde anti-androgeen, had geen invloed op de morbiditeit en mortaliteit bij mannetjesmuizen na een dodelijke MA15-infectie. Ze hadden misschien ongelijk in hun conclusies toen ze suggereerden dat androgenen geen rol spelen bij de pathogenese van SARS-CoV, omdat Gonadectomie of behandeling met flutamide zal de concentratie van DHT en zijn derivaten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) in weefsels en bloed niet volledig beïnvloeden of remmen, omdat na remming van testosteron met flutamide. de route van DHT-vorming zal worden geactiveerd om de geremde testosteronniveaus te compenseren, zodat de TMPRSS2-expressie aanzienlijk zal worden geïnduceerd door DHT en de behandelde dieren zullen niet worden beïnvloed in het geval van flutamidebehandeling, maar in het geval van gonadectomie zal de expressie van TMPRSS2 worden verminderd met DHT-remming alleen als gonadectomie in de loop van de tijd is verstreken om ervoor te zorgen dat DHT en zijn derivaten volledig afnemen in niveaus die het niet mogelijk maken om de expressie van TMPRSS2 te beïnvloeden en bij vrouwelijke muizen stierf het na het blokkeren van oestrogeenreceptoren vanwege toenemende vorming van androgeen hormonen.

Een studie toonde aan dat 13-cis-retinoïnezuur competitief en reversibel dihydrotestosteron remt. uitdrukking. En de type II transmembraan serine proteasen TMPRSS2 die het spike-eiwit (S) van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV) kan splitsen en activeren voor membraanfusie. Bovendien splitsen deze proteasen de virale receptor, het carboxypeptidase angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), en er werd voorgesteld dat ACE2-splitsing de virale besmettelijkheid vergroot.

Een studie toonde aan dat COVID-19 de testosteronspiegel bij mannen verlaagt door de werking van de geslachtsklieren te veranderen. Dus kan de verhoogde ernst van de ziekte bij mannen te wijten zijn aan verlaagd testosteron. Maar volgens de verklaring van de hoofdonderzoeker verlaagt COVID-19 de testosteronspiegel omdat er een dramatische verlaging is van het cholesterolgehalte van met COVID 19 geïnfecteerde patiënten, vergeleken met gezonde controles. Cholesterolspiegels dalen vrij snel tijdens de vroege stadia van infectie en nemen toe naarmate de patiënt begint te herstellen. Dit geeft dus aan dat cholesterol een belangrijke rol kan spelen bij de verdediging van het lichaam tegen dergelijke infecties en, afhankelijk van de verklaring van de hoofdonderzoeker, wordt testosteron gesynthetiseerd. beginnend met cholesterol via een goed gekarakteriseerde steroïde biosynthetische route waarbij de sequentiële werking van meerdere enzymen betrokken is. Dus wanneer het cholesterolgehalte wordt verlaagd, zal deze afname worden gevolgd door een afname van het testosterongehalte en volgens deze uitleg wordt testosterontherapie bij COVID 2019 niet aanbevolen maar tijdelijk remmer van DHT wordt aanbevolen, zoals isotretinoïne, omdat deze behandeling met testosteron de cholesterolsynthese remt door feedbackremming en de opname van cholesterol door Leydig-cellen in de testis vermindert en dit ook zal leiden tot een te grote toename van DHT-niveaus en zijn derivaten in verschillende weefsels, wat zal leiden tot TMPR SS2. omdat DHT een krachtige activator is van TMPRSS2 en dit zal worden gevolgd door verwerking en activering van COVID2019-spike-eiwit om zijn ACE2-receptoren in de longen en nieren te binden, wat leidt tot hun schade, met name in de testis, omdat het hoge niveaus van proteasen en ACE2 bevat. Serineproteasen komen naar voren als belangrijke bijdragers aan de productie, rijping en functionele competentie van spermatozoa.

Tamoxifen kan mogelijk COVID 2019 remmen door remming van verzuring van de endosomen en lysosomen in plaats van remming van lysosomale enzymen.

Een studie toonde aan dat tamoxifen de herverdeling van chemotherapeutica met een zwakke base veroorzaakt van zure organellen naar de kern in geneesmiddelresistente cellen. Middelen die de verzuring van organellen verstoren (bijv. Monensin, bafilomycine A1) veroorzaken een vergelijkbare herverdeling. Meting van cellulaire pH in verschillende cellijnen laat zien dat tamoxifen de verzuring van endosomen en lysosomen remt zonder de cytoplasmatische pH te beïnvloeden. Net als bij monensin, verminderde tamoxifen de snelheid van vesiculair transport via de recycling- en secretieroutes. Organellaire verzuring is vereist voor veel cellulaire functies en de verstoring ervan zou verantwoordelijk kunnen zijn voor veel van de bijwerkingen van tamoxifen. Een onderzoek toonde aan dat de fagocytose wordt bewoond door tamoxifen en chloroquine in retinale epitheelcellen. Een onderzoek toonde aan dat tamoxifen een zwakke base bezit en de endolysosomale pH verhoogt en de endosomale dynamiek verandert. Belangrijk is dat TAM-behandeling de overleving verbeterde van muizen die waren geïnjecteerd met een dodelijke dosis STx1 of STx2. Het beschermende effect was onafhankelijk van oestrogeenreceptoren maar afhankelijk van de zwakke base-eigenschap van TAM, waardoor TAM de endolysosomale pH kon verhogen en de endosomale dynamiek kon veranderen. Een studie toonde aan dat tamoxifen een antimalaria-effect heeft door muizen te behandelen die zijn geïnfecteerd met P. berghei, die lagere niveaus van parasitemie vertonen en geen tekenen van cerebrale malaria ontwikkelen. Tamoxifen blijkt longfibrose te voorkomen en serum TGFβ-1-spiegels te verlagen. Een studie toonde aan dat tamoxifen endosomale en lysosomale cysteïneproteasen een beter remmend effect hebben dan chloroquine. Cathepsines zijn endosomale en lysosomale cysteïneproteasen die een belangrijke rol spelen bij eiwitafbraak in verschillende cellulaire processen, waaronder zowel de endocytische route als autofagie. De rol van cathepsines bij virale infectie werd voor het eerst geïdentificeerd door Huang et al. Ze ontdekten dat één cysteïneproteasenremmer E64d en een specifieke cathepsine L-remmer Z-FY(t-Bu)-DMK de SARS-CoV-infectie kunnen blokkeren. Cathepsin D was gevoeliger voor tamoxifen dan voor chloroquine. Blootstelling aan tamoxifen verminderde de cathepsine D-activiteit bij concentraties van minder dan 22.00 uur. Het effect van chloroquine begon om 15 uur

.