Kombinasjonsterapi med isotretinoin og tamoksifen forventes å gi fullstendig beskyttelse mot alvorlig akutt respiratorisk syndrom Coronavirus (Combination)

Studien er en randomisert intervensjonell komparativ fase II-studie. Varigheten av forsøket for hvert forsøksperson forventes å være 3 måneder.160 voksne mannlige og kvinnelige pasienter med positiv COVID-19-diagnose og som oppfyller inklusjonskriteriene nedenfor, vil bli registrert i studien. Prøvepopulasjonen vil bestå av begge kjønn.

Studietype: Intervensjonell [Endre...]

Hovedformål: Behandling

Studiefase: Fase 2 Intervensjonell studiemodell: Sekvensiell oppgave

Antall våpen: 3

Maskering: Ingen (Open Label)

Tildeling: Randomisert

Påmelding: 160 [Forventet]

Isotretinoin (13cis RA) kan være i stand til å hemme COVID 2019-inntreden via nedregulering av ACE2, AT1-protein og Ang II-mediert intracellulær kalsiumfrigjøring i stedet for hemming av interleukin-6 (IL-6), og dette diskuteres som følger:

COVID-19-pandemien forårsaket av SARS-COV-2 har infisert over 2 000 000 mennesker og forårsaket over 150 000 dødsfall. Et sentralt vertscellulært protein som kreves for virusinntreden er angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) hvis ekspresjon har blitt demonstrert i mange vev inkludert alveolære epiteltype II-celler i lunger, munnslimhinne og tarm, hjerte, nyre, endotel og hud. ACE2-uttrykkende celler kan fungere som hjemmeceller og er utsatt for SARS-CoV-2-infeksjon ettersom ACE2-reseptor letter cellulær virusinngang og replikasjon. En studie viste at pasienter med hypertensjon og diabetes mellitus kan ha høyere risiko for SARS-CoV-2-infeksjon, da disse pasientene ofte behandles med ACE-hemmere (ACEI) eller angiotensin II type-I reseptorblokkere (ARB), som har vært tidligere foreslått å øke ACE2-ekspresjonen. I en annen studie av Sinha et al som analyserte et offentlig tilgjengelig Connectivity Map (CMAP) datasett av pre/post transkriptomiske profiler for medikamentell behandling i cellelinjer for over 20 000 små molekyler, var isotretinoin den sterkeste nedregulatoren av ACE 2-reseptorer. På den annen side fant de 6 legemidler i CMAP som for tiden undersøkes i kliniske studier for behandling av COVID-19 (klorokin, thalidomid, metylprednisolon, losartan, lopinavir og ritonavir, fra clinicaltrials.gov), ingen av dem ble funnet å signifikant endre ACE2-ekspresjon (P>0,1) Dessuten viste en annen studie at isotretinoin er en potensiell papain-lignende protease (PLpro)-hemmer som er et protein kodet av SARS-CoV-2-gener og anses som et av proteinene som bør målrettes i COVID-19-behandling ved å utføre målbasert virtuell ligandscreening.Som hovedetterforsker diskuterte før er (13cRA) den sterkeste nedregulatoren av ACE2. og hovedetterforskeren forventer at 13cRA kan hemme eller nedbryte ACE2 ved direkte interaksjon og binding med den transmembrane ACE2, noe som tyder på dets terapeutiske potensiale for å forhindre inntreden av COVID 2019 til vertscellen.

Tidligere studier på det relaterte alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus (SARS-CoV) og SARS-CoV FP FP har vist at kalsium (Ca2+) spiller en viktig rolle for fusogen aktivitet via en Ca2+-bindingslomme med konservert glutaminsyre (E) og asparaginsyre (D) rester demonstrerte at intracellulær Ca2+ øker MERS-CoV WT PPs-infeksjon med omtrent det dobbelte og at E891 er en avgjørende rest for Ca2+interaksjon. Elektronspinnresonans avslørte at denne forbedringen kan tilskrives Ca2+ økende MERS-CoV FP fusjonsrelevant membranbestilling. Interessant nok viste isotermisk kalorimetrititrering at MERS-CoV FP binder ett Ca2+, i motsetning til SARS-CoV FP som binder seg til to Ca2+ ioner.

Angiotensin II øker den intracellulære kalsiumaktiviteten i podocytter i den intakte glomerulus. L-type Ca2+ kanalblokker nicardipin påvirket ikke den Ang II-mediert [Ca2+] økningen, og det har blitt postulert at SARS-CoV-2 binding til ACE2 kan svekke gjenværende ACE2 aktivitet, skjevt ACE/ACE2 balansen til en tilstand på økt angiotensin II-aktivitet som fører til pulmonal vasokonstriksjon og inflammatorisk og oksidativ organskade, noe som øker risikoen for akutt lungeskade (ALI). AngII via AT1-reseptorer oppregulerer mange proinflammatoriske gener, slik som vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1 (VCAM-1), intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1), interleukin-6 (IL-6).30 men 13cis RA nedregulerte spesifikt AT1-proteinet på en dose- og tidsavhengig måte. Nedregulering av AT1-ekspresjonen fører til redusert AngII-mediert intracellulær kalsiumfrigjøring Tilsvarende med reseptornedregulering resulterte Behandling med 13cRA i en signifikant reduksjon i AT1-mRNA .13cRA har en glukose- og RAR/RXR-uavhengig mekanisme for transkripsjonshemming av AT1,

Isotretinoin (13cis RA) kan være i stand til å hemme COVID 2019-infeksjon ved å reversere den androgene induksjons- og aktiveringseffekten av (DHT) på TMPRSS2-ekspresjon og bidrar til å forhindre spaltning og aktivering av både spikeproteinet (S) til COVID 2019 og den virale reseptoren, og dette diskuteres som følger:

TMPRSS2 er både det hyppigst endrede genet i primær prostatakreft og en kritisk faktor som muliggjør cellulær infeksjon av koronavirus, inkludert SARS-CoV-2. Modulering av uttrykket med steroider kan bidra til mannlig overvekt av alvorlige infeksjoner, og gitt at TMPRSS2 ikke har noen kjente uunnværlige funksjoner, og inhibitorer er tilgjengelige, er det et attraktivt mål for forebygging eller behandling av luftveisvirusinfeksjoner

TMPRSS2, en nøkkelregulator i prostatakreft TMPRSS2 ble først identifisert i prostatakreft kort tid etter at genet opprinnelig ble klonet. Prostatakreftcellelinjer oppregulerte sterkt TMPRSS2-ekspresjon som respons på androgener. TMPRSS2 uttrykkes på den luminale siden av prostataepitelet, og dets uttrykk er økt i prostatakreftvev sammenlignet med ikke-kreftøst prostatavev. Spesielt er TMPRSS2-genet en partner i en av de vanligste genfusjonshendelsene i solide svulster: somatiske genomorganiseringer som involverer TMPRSS2 med et medlem av ETS-familien av onkogene transkripsjonsfaktorer, oftest ERG. Denne fusjonen forekommer i omtrent 50 % av primære prostatakreft blant menn av europeiske aner. Mens ERG normalt ikke reguleres av androgen, setter genfusjonen de androgenreseptorregulatoriske elementene i TMPRSS2 sammen med ERG-genet. ERG-genet kontrolleres følgelig av androgenreseptorsignalering og uttrykkes høyt i prostatakreft som huser TMPRSS2: ERG-fusjonen. Interessant nok er prevalensen av TMPRSS2: ERG-fusjon lavere i prostatasvulster hos både svarte og asiatiske menn. Relevansen av dette for den nåværende COVID-19-pandemien er uklar.TMPRSS2: ERG-fusjonskreft har også et distinkt sett med risikofaktorer knyttet til hormonell signalering. For eksempel har menn med høyere genetisk bestemt transkripsjonsaktivitet av androgenreseptoren en høyere risiko for TMPRSS2: ERG fusjonspositiv prostatakreft, men ikke fusjonsnegativ prostatakreft

TMPRSS2 er et androgenreseptorsignalerende målgen og en androgenregulert celleoverflate-serinprotease, hovedsakelig uttrykt i prostata- og lungeepitelceller. ) forblir ukjent. Viktigere, i motsetning til andre TTSP-er, er TMPRSS2-transkripsjon regulert av androgene ligander og androgenreseptoren (AR). Det er en positiv korrelasjon mellom AR og TMPRSS2 i mikrodissekert primærtumorepitel (r2 = 0,39; p

Dihydrotestosteron (DHT) induserte signifikant og dramatisk ekspresjonen av TMPRSS2-protein med to molekylmasser på 60 (full lengde) og 38 kDa (N-terminal) på en doseresponsiv måte

Data fra kinesisk utbrudd viser dødsrater for menn nesten 50 prosent høyere enn for kvinner viser at tidlig forskning fra Kina tyder på at kvinner og barn er mindre sannsynlige for å dø enn menn hvis de får koronaviruset. Dødsraten for Covid-19, sykdommen de som er smittet med koronaviruset utvikler, er lave for alle: bare 2,4 prosent av de 44 672 personene i den kinesiske studien døde. Men selv om et jevnt antall menn og kvinner får sykdommen, er det mer sannsynlig at menn utvikler et så alvorlig tilfelle av Covid-19 at de dør.

Mer enn 70 prosent av Italias koronavirusdødsfall har vært blant menn, men forskere der innrømmer at de er mystifisert av kjønnsforskjellen. Minst 3400 mennesker i Italia har dødd av den ødeleggende sykdommen - den kunngjorde i går at den hadde et høyere dødstall enn Kina - men mindre enn 1000 av dem har vært kvinner. Menn er også mer sannsynlig å ta opp infeksjonen i utgangspunktet og står for 60 prosent av bekreftede tilfeller, ifølge Italias folkehelseforskningsbyrå. En tidligere analyse fant at 80 prosent av dødsfallene var blant menn og bare 20 prosent var blant kvinner - men gapet har blitt mindre over tid

I følge disse dataene mener hovedetterforskeren at det er en sterk sammenheng mellom høy dødelighet hos menn og androgen effekt, spesifikt effekten av DHT på TMPRSS2-protein som brukes av covid 2019 ved celleinvasjon og -inntreden og avhengig av disse dataene relatert til seks hormoner spesifikt (DHT) , Etterforskeren var i stand til å oppdage myse kvinner og barn mindre sannsynlighet for å dø av sykdom enn menn. Så, etterforskeren delte infiserte pasienter i henhold til deres seks hormoner fordi TMPRSS2 er en androgenregulert celleoverflate-serinprotease uttrykt hovedsakelig i prostata- og lungeepitelcellen TMPRSS2.

Androgen (DHT) potensielle effekt på TMPRSS2-ekspresjon hos barn er mindre enn effekten hos kvinner og menn, etterfulgt av viral alvorlighetsgrad og kraftighet hos menn sammenlignet med barn og kvinner. .

Androgen (DHT) potensiell effekt på TMPRSS2-ekspresjon hos kvinner er mindre enn hos menn etterfulgt av viral alvorlighetsgrad og kraftighet hos menn sammenlignet med kvinner.

Så hovedetterforskeren mener at når noen forskere undersøkte rollen til kjønnssteroider i SARS-CoV-patogenesen ved å sammenligne gonadektomiserte og kontrollmotparter etter infeksjon. Gonadektomi eller behandling med flutamid, et ikke-steroidt anti-androgen, påvirket ikke sykelighet og dødelighet hos hannmus etter dødelig MA15-infeksjon. De kan ha feil i konklusjonene sine når de antydet at androgener ikke spiller en rolle i SARS-CoV-patogenesen fordi Gonadektomi eller behandling med flutamid vil ikke fullstendig påvirke eller hemme DHT og dets derivater (5α-Androstan-3α,17β-Diol) konsentrasjon i vev og blod fordi etter inhibering av testosteron med flutamid . banen for DHT-dannelse vil bli aktivert for å kompensere de inhiberte testosteronnivåene slik at TMPRSS2-ekspresjonen vil bli betydelig indusert av DHT og de behandlede dyrene vil ikke bli påvirket i tilfelle av flutamidbehandling, men i tilfelle av Gonadektomi vil uttrykket av TMPRSS2 reduseres med DHT-hemming bare hvis det over tid har gått på gonadektomi for å sikre at DHT og dets derivater falt fullstendig i nivåer som ikke vil tillate det å påvirke uttrykket av TMPRSS2 og hos hunnmus etter blokkering av østrogenreseptorer døde det på grunn av økende dannelse av androgene hormoner.

En studie viste at 13-cis-retinsyre hemmer dihydrotestosteron kompetitivt og reversibelt. Så hovedetterforskeren forventer en betydelig modulering av TMPRSS2-ekspresjon etter behandling med 13-cis-retinsyre via midlertidig forebygging av effekten av dihydrotestosteron (DHT) på TMPRSS2-fremmende uttrykk. Og type II transmembran serinproteaser TMPRSS2 som kan spalte og aktivere piggproteinet (S) til det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus (SARS-CoV) for membranfusjon. I tillegg spalter disse proteasene den virale reseptoren, karboksypeptidasen angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), og det ble foreslått at ACE2-spalting øker viral smitteevne.

En studie viste at COVID-19 reduserer testosteronnivået hos menn ved å endre funksjonen til gonadene. Så kan den økte alvorlighetsgraden av sykdommen hos menn skyldes redusert testosteron. Men ifølge hovedetterforskerens forklaring reduserer COVID-19 testosteronnivået fordi det er en dramatisk reduksjon i kolesterolnivået til pasienter infisert med COVID 19, sammenlignet med friske kontroller. Kolesterolnivået synker ganske raskt i de tidlige stadiene av infeksjon og øker etter hvert som pasienten begynner å bli frisk. Derfor, noe som indikerer at kolesterol kan ha en viktig rolle å spille for å forsvare kroppen mot slike infeksjoner, og avhengig av hovedetterforskerens forklaring, syntetiseres testosteron starter fra kolesterol gjennom en velkarakterisert steroid biosyntesevei som involverer sekvensiell virkning av flere enzymer. Så når kolesterolnivået reduseres, vil denne reduksjonen følges av reduksjon i testosteronnivå, og i henhold til denne forklaringen anbefales ikke testosteronbehandling i COVID 2019, men midlertidig hemmer av DHT anbefales som isotretinoin fordi denne behandlingen med testosteron vil hemme kolesterolsyntesen ved feedback-hemming og redusere kolesterolopptaket av Leydig-celler i testiklene, og dette vil også føre til overøkning i DHT-nivåer og dets derivater i forskjellige vev, noe som vil indusere TMPR SS2. fordi DHT er en potent aktivator av TMPRSS2, og dette vil bli etterfulgt av prosessering og aktivering av COVID2019 spikeprotein for å binde ACE2-reseptorene i lunge og nyre, noe som fører til skade spesifikt i testiklene fordi det inneholder høye nivåer av proteaser og ACE2. Serinproteaser dukker opp som viktige bidragsytere til produksjon, modning og funksjonell kompetanse til sædceller.

Tamoxifen kan være i stand til å hemme COVID 2019 ved å hemme forsuring av endosomene og lysosomer i stedet for å hemme lysosomale enzymer.

En studie viste at tamoxifen forårsaker omfordeling av kjemoterapeutika med svak base fra sure organeller til kjernen i medikamentresistente celler. Midler som forstyrrer organellforsuring (f.eks. monensin, bafilomycin A1) forårsaker en lignende omfordeling. Måling av cellulær pH ​​i flere cellelinjer avslører at tamoksifen hemmer forsuring av endosomer og lysosomer uten å påvirke cytoplasmatisk pH. I likhet med monensin reduserte tamoksifen hastigheten på vesikulær transport gjennom resirkulerings- og sekretorveiene. Organell forsuring er nødvendig for mange cellulære funksjoner, og forstyrrelsen kan forklare mange av bivirkningene av tamoxifen. En studie viste at fagocytosen er bebodd av tamoxifen og klorokin i retinale epitelceller. En studie viste at Tamoxifen har svake baseegenskaper og øker endolysosomal pH og endrer endosomal dynamikk. Viktigere, TAM-behandling økte overlevelsen av mus injisert med en dødelig dose STx1 eller STx2. Den beskyttende effekten var uavhengig av østrogenreseptorer, men avhengig av den svake baseegenskapen til TAM, noe som gjorde at TAM kunne øke endolysosomal pH og endre endosomal dynamikk. En studie viste at Tamoxifen har antimalariaeffekt ved å behandle mus infisert med P. berghei, som viser lavere nivåer av parasitaemi og ikke utvikler tegn på cerebral malaria. Tamoxifen er funnet å forhindre lungefibrose og redusere serum-TGFβ-1-nivåer. En studie viste at Tamoxifen har endosomale og lysosomale cysteinproteaser hemmende effekt bedre enn klorokin, katepsiner er endosomale og lysosomale cysteinproteaser som spiller viktige roller i proteinnedbrytning i forskjellige cellulære prosesser, inkludert både endocytisk vei og autofagi. Rollen til katepsiner i virusinfeksjon ble først identifisert av Huang et al, og de fant at en cysteinproteasehemmer E64d og en spesifikk cathepsin L-hemmer Z-FY(t-Bu)-DMK er i stand til å blokkere SARS-CoV-infeksjonen. Cathepsin D var mer følsom overfor tamoxifen enn for klorokin. Tamoxifeneksponering reduserte cathepsin D-aktiviteten ved mindre enn 10 pM konsentrasjoner. Effekten av klorokin startet kl. 15.00

.