Kombinationstherapie mit Isotretinoin und Tamoxifen soll vollständigen Schutz gegen das Coronavirus mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom bieten (Combination)

Die Studie ist eine randomisierte, interventionelle, vergleichende Phase-II-Studie. Die Dauer der Studie für jeden Probanden wird voraussichtlich 3 Monate betragen.160 erwachsene männliche und weibliche Patienten mit positiver COVID-19-Diagnose und Erfüllung der unten aufgeführten Einschlusskriterien werden in die Studie aufgenommen. Die Versuchspopulation besteht aus beiden Geschlechtern.

Studientyp:Interventionell [Ändern...]

Hauptzweck: Behandlung

Studienphase: Phase 2 Interventionelles Studienmodell: Sequenzielle Zuordnung

Anzahl der Waffen: 3

Maskierung: Keine (Open Label)

Zuteilung: Randomisiert

Anmeldung: 160 [voraussichtlich]

Isotretinoin (13cis RA) kann in der Lage sein, den Eintritt von COVID 2019 durch Herunterregulierung von ACE2, AT1-Protein und Ang II-vermittelter intrazellulärer Calciumfreisetzung zu hemmen, anstatt Interleukin-6 (IL-6) zu hemmen, und dies wird wie folgt diskutiert:

Die durch SARS-COV-2 verursachte COVID-19-Pandemie hat über 2.000.000 Menschen infiziert und über 150.000 Todesfälle verursacht. Ein Schlüsselprotein der Wirtszelle, das für den Viruseintritt erforderlich ist, ist das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), dessen Expression in vielen Geweben nachgewiesen wurde, darunter alveoläre Epithelzellen vom Typ II in Lunge, Mundschleimhaut und Darm, Herz, Niere, Endothel und Haut. ACE2-exprimierende Zellen können als Heimatzellen fungieren und sind anfällig für eine SARS-CoV-2-Infektion, da der ACE2-Rezeptor den zellulären Viruseintritt und die Replikation erleichtert. Eine Studie hat gezeigt, dass Patienten mit Bluthochdruck und Diabetes mellitus möglicherweise einem höheren Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion ausgesetzt sind, da diese Patienten häufig mit ACE-Hemmern (ACEIs) oder Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptorblockern (ARBs) behandelt werden zuvor vorgeschlagen, die ACE2-Expression zu erhöhen. In einer anderen Studie von Sinha et al., die einen öffentlich zugänglichen Connectivity Map (CMAP)-Datensatz von Prä-/Post-Transkriptomprofilen für die Arzneimittelbehandlung in Zelllinien für über 20.000 kleine Moleküle analysierten, war Isotretinoin der stärkste Herunterregulator von ACE-2-Rezeptoren. Andererseits fanden sie 6 Medikamente in CMAP, die derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von COVID-19 untersucht werden (Chloroquin, Thalidomid, Methylprednisolon, Losartan, Lopinavir und Ritonavir, von clinicaltrials.gov). bei keinem davon wurde festgestellt, dass es die ACE2-Expression signifikant verändert (P > 0,1) Darüber hinaus zeigte eine andere Studie, dass Isotretinoin ein potenzieller Inhibitor der Papain-ähnlichen Protease (PLpro) ist, ein Protein, das von SARS-CoV-2-Genen codiert wird und als eines der Proteine ​​angesehen wird, auf das bei der COVID-19-Behandlung abzielt werden sollte, indem zielbasierte virtuelle durchgeführt werden Liganden-Screening. Wie der Hauptforscher zuvor besprochen hat, ist (13cRA) der stärkste Herunterregulator von ACE2. und der Hauptforscher erwartet, dass 13cRA ACE2 durch direkte Wechselwirkung und Bindung mit dem Transmembran-ACE2 hemmen oder unterdrücken kann, was auf sein therapeutisches Potenzial bei der Verhinderung des Eintritts von COVID 2019 in die Wirtszelle hindeutet.

Frühere Studien zum verwandten schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus (SARS-CoV) und SARS-CoV FP FP haben gezeigt, dass Calcium (Ca2+) über eine Ca2+-Bindungstasche mit konservierter Glutaminsäure (E) und Asparaginsäure eine wichtige Rolle für die fusogene Aktivität spielt (D) Reste zeigten, dass intrazelluläres Ca2+ die MERS-CoV-WT-PPs-Infektion um etwa das Zweifache verstärkt und dass E891 ein entscheidender Rest für die Ca2+-Wechselwirkung ist. Die Elektronenspinresonanz zeigte, dass diese Verstärkung auf Ca2+ zurückzuführen ist, das die MERS-CoV-FP-Fusions-relevante Membranordnung erhöht. Interessanterweise zeigte die isotherme Kalorimetrie-Titration, dass MERS-CoV-FP ein Ca2+ bindet, im Gegensatz zu SARS-CoV-FP, das an zwei Ca2+-Ionen bindet.

Angiotensin II erhöht die intrazelluläre Calciumaktivität in Podozyten des intakten Glomerulus. Der L-Typ-Ca2+-Kanalblocker Nicardipin beeinflusste den Ang II-vermittelten [Ca2+]-Anstieg nicht, und es wurde postuliert, dass die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 die verbleibende ACE2-Aktivität abschwächen und das ACE/ACE2-Gleichgewicht in einen Zustand von verzerren könnte erhöhte Angiotensin-II-Aktivität, die zu pulmonaler Vasokonstriktion und entzündlichen und oxidativen Organschäden führt, was das Risiko einer akuten Lungenschädigung (ALI) erhöht. AngII über AT1-Rezeptoren reguliert viele proinflammatorische Gene hoch, wie z. B. das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und Interleukin-6 (IL-6).30 aber 13cis-RA regulierte das AT1-Protein in dosis- und zeitabhängiger Weise spezifisch herunter. Die Herunterregulierung der AT1-Expression führt zu einer verringerten AngII-vermittelten intrazellulären Calciumfreisetzung Ähnlich wie bei der Rezeptor-Herunterregulierung führte die Behandlung mit 13cRA zu einer signifikanten Verringerung der AT1-mRNA UM 1,

Isotretinoin (13cis RA) kann möglicherweise eine COVID-2019-Infektion hemmen, indem es die androgene Induktions- und Aktivierungswirkung von (DHT) auf die TMPRSS2-Expression umkehrt, und hilft, die Spaltung und Aktivierung sowohl des Spike-Proteins (S) von COVID 2019 als auch des viralen Rezeptors zu verhindern. und das wird wie folgt besprochen:

TMPRSS2 ist sowohl das am häufigsten veränderte Gen bei primärem Prostatakrebs als auch ein kritischer Faktor, der eine zelluläre Infektion durch Coronaviren, einschließlich SARS-CoV-2, ermöglicht. Die Modulation seiner Expression durch Steroide könnte zur männlichen Dominanz schwerer Infektionen beitragen, und da TMPRSS2 keine bekannten unverzichtbaren Funktionen hat und Inhibitoren verfügbar sind, ist es ein attraktives Ziel für die Prävention oder Behandlung von Virusinfektionen der Atemwege

TMPRSS2, ein Schlüsselregulator bei ProstatakrebsTMPRSS2 wurde erstmals bei Prostatakrebs identifiziert, kurz nachdem das Gen ursprünglich geklont worden war. Prostatakrebs-Zelllinien regulierten die TMPRSS2-Expression als Reaktion auf Androgene stark hoch. TMPRSS2 wird auf der luminalen Seite des Prostataepithels exprimiert, und seine Expression ist in Prostatakrebsgewebe im Vergleich zu nicht krebsartigem Prostatagewebe erhöht. Bemerkenswerterweise ist das TMPRSS2-Gen ein Partner bei einem der häufigsten Genfusionsereignisse in soliden Tumoren: somatische Genumlagerungen, an denen TMPRSS2 mit einem Mitglied der ETS-Familie von onkogenen Transkriptionsfaktoren, am häufigsten ERG, beteiligt ist. Diese Fusion tritt bei etwa 50 % der primären Prostatakrebse bei Männern europäischer Abstammung auf. Während ERG normalerweise nicht durch Androgene reguliert wird, stellt die Genfusion die regulatorischen Elemente des Androgenrezeptors von TMPRSS2 dem ERG-Gen gegenüber. Das ERG-Gen wird folglich durch Androgenrezeptor-Signalgebung kontrolliert und in Prostatakrebs, der die TMPRSS2: ERG-Fusion beherbergt, stark exprimiert. Interessanterweise ist die Prävalenz der TMPRSS2: ERG-Fusion bei Prostatatumoren sowohl bei schwarzen als auch bei asiatischen Männern geringer. Die Relevanz davon für die aktuelle COVID-19-Pandemie ist unklar.TMPRSS2: ERG-Fusionskrebse haben auch eine Reihe von Risikofaktoren im Zusammenhang mit der hormonellen Signalübertragung. Zum Beispiel haben Männer mit einer höheren genetisch bedingten Transkriptionsaktivität des Androgenrezeptors ein höheres Risiko für TMPRSS2: ERG-Fusions-positiven Prostatakrebs, aber nicht für Fusions-negativen Prostatakrebs

TMPRSS2 ist ein Androgenrezeptor-Signalisierungszielgen und eine Androgen-regulierte Zelloberflächen-Serinprotease, die hauptsächlich in Prostata- und Lungenepithelzellen exprimiert wird ) Bleibt unbekannt. Wichtig ist, dass die TMPRSS2-Transkription im Gegensatz zu anderen TTSPs durch androgene Liganden und den Androgenrezeptor (AR) reguliert wird. Es besteht eine positive Korrelation zwischen AR und TMPRSS2 in mikrodisseziertem Primärtumorepithel (r2 = 0,39 ; p

Dihydrotestosteron (DHT) induzierte signifikant und dramatisch die Expression des TMPRSS2-Proteins mit zwei Molekülmassen von 60 (volle Länge) und 38 kDa (N-Terminus) in dosisabhängiger Weise

Daten des Ausbruchs in China zeigen, dass die Sterblichkeitsraten bei Männern fast 50 Prozent höher sind als bei Frauen. Frühe Untersuchungen aus China deuten darauf hin, dass Frauen und Kinder weniger wahrscheinlich sterben als Männer, wenn sie sich mit dem Coronavirus infizieren. Die Sterberaten für Covid-19, die Krankheit, die Menschen entwickeln, die mit dem Coronavirus infiziert sind, sind für alle niedrig: Nur 2,4 Prozent der 44.672 Menschen in der chinesischen Studie starben. Aber obwohl ungefähr die gleiche Anzahl von Männern und Frauen an der Krankheit erkrankt, entwickeln Männer mit größerer Wahrscheinlichkeit einen so schweren Fall von Covid-19, dass sie sterben.

Mehr als 70 Prozent der Todesfälle durch Coronaviren in Italien waren Männer, aber Wissenschaftler dort geben zu, dass sie von der Kluft zwischen den Geschlechtern verwirrt sind. Mindestens 3.400 Menschen in Italien sind an der verheerenden Krankheit gestorben – gestern wurde bekannt gegeben, dass die Zahl der Todesopfer höher ist als in China –, aber weniger als 1.000 von ihnen waren Frauen. Laut der italienischen Forschungsbehörde für öffentliche Gesundheit ist es auch wahrscheinlicher, dass Männer die Infektion überhaupt aufgreifen und 60 Prozent der bestätigten Fälle ausmachen. Eine frühere Analyse ergab, dass 80 Prozent der Todesfälle Männer und nur 20 Prozent Frauen waren – aber die Lücke hat sich im Laufe der Zeit verringert

Gemäß diesen Daten ist der Hauptforscher der Ansicht, dass ein starker Zusammenhang zwischen der hohen Sterblichkeit bei Männern und der androgenen Wirkung besteht, insbesondere der Wirkung von DHT auf das TMPRSS2-Protein, das bis Covid 2019 bei der Zellinvasion und dem Zelleintritt verwendet wird und sich abhängig von diesen Daten auf sechs Hormone bezieht speziell (DHT) . Der Ermittler konnte feststellen, dass Frauen und Kinder mit Molke weniger wahrscheinlich an Krankheiten sterben als Männer. Daher teilte der Forscher infizierte Patienten nach ihren sechs Hormonen ein, weil TMPRSS2 eine Androgen-regulierte Zelloberflächen-Serinprotease ist, die vorwiegend in Prostata- und Lungenepithelzellen TMPRSS2 exprimiert wird.

Die potenzielle Wirkung von Androgen (DHT) auf die TMPRSS2-Expression bei Kindern ist geringer als seine Wirkung bei Frauen und Männern, gefolgt von der Schwere und Vitalität des Virus bei Männern im Vergleich zu Kindern und Frauen. .

Die potenzielle Wirkung von Androgen (DHT) auf die TMPRSS2-Expression bei Frauen ist geringer als bei Männern, gefolgt von der Schwere und Vitalität des Virus bei Männern im Vergleich zu Frauen.

Der leitende Forscher glaubt also, dass einige Forscher die Rolle von Sexualsteroiden bei der SARS-CoV-Pathogenese untersuchten, indem sie gonadektomierte und Kontrollgegenstücke nach der Infektion verglichen. Die Gonadektomie oder die Behandlung mit Flutamid, einem nichtsteroidalen Antiandrogen, beeinflusste die Morbidität und Mortalität bei männlichen Mäusen nach einer tödlichen MA15-Infektion nicht. Möglicherweise lagen sie in ihren Schlussfolgerungen falsch, als sie darauf hinwiesen, dass Androgene keine Rolle bei der SARS-CoV-Pathogenese spielen, weil Eine Gonadektomie oder Behandlung mit Flutamid wird die Konzentration von DHT und seinen Derivaten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) in Geweben und Blut nicht vollständig beeinflussen oder hemmen, da nach der Hemmung von Testosteron mit Flutamid . Der Weg der DHT-Bildung wird aktiviert, um die gehemmten Testosteronspiegel zu kompensieren, so dass die TMPRSS2-Expression durch DHT signifikant induziert wird und die behandelten Tiere im Falle einer Flutamidbehandlung nicht beeinträchtigt werden, aber im Falle einer Gonadektomie die Expression von TMPRSS2 verringert wird DHT-Hemmung nur nach längerer Gonadektomie, um sicherzustellen, dass DHT und seine Derivate vollständig auf Werte zurückgegangen sind, die es nicht zulassen, dass es die Expression von TMPRSS2 beeinflusst, und bei weiblichen Mäusen starb es nach Blockierung der Östrogenrezeptoren, weil die Bildung von Androgenen zunahm Hormone.

Eine Studie zeigte, dass 13-cis-Retinsäure Dihydrotestosteron kompetitiv und reversibel hemmt. Daher erwartet der Hauptforscher eine signifikante Modulation der TMPRSS2-Expression nach der Behandlung mit 13-cis-Retinsäure durch vorübergehendes Verhindern der Wirkung von Dihydrotestosteron (DHT) auf die TMPRSS2-Förderung und Ausdruck. Und die Typ-II-Transmembran-Serinproteasen TMPRSS2, die das Spike-Protein (S) des Coronavirus (SARS-CoV) des schweren akuten respiratorischen Syndroms für die Membranfusion spalten und aktivieren können. Darüber hinaus spalten diese Proteasen den viralen Rezeptor, das Carboxypeptidase-Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), und es wurde vorgeschlagen, dass die ACE2-Spaltung die virale Infektiosität erhöht.

Eine Studie hat gezeigt, dass COVID-19 den Testosteronspiegel bei Männern senkt, indem es die Funktion der Keimdrüsen verändert. So könnte der erhöhte Schweregrad der Erkrankung bei Männern auf einen erniedrigten Testosteronspiegel zurückzuführen sein. Aber laut der Erklärung des Hauptforschers senkt COVID-19 den Testosteronspiegel, weil der Cholesterinspiegel von Patienten, die mit COVID 19 infiziert sind, im Vergleich zu gesunden Kontrollen dramatisch gesenkt wird. Der Cholesterinspiegel sinkt in den frühen Stadien der Infektion ziemlich schnell und steigt an, wenn sich der Patient zu erholen beginnt. Daher wird Testosteron synthetisiert, was darauf hinweist, dass Cholesterin eine wichtige Rolle bei der Abwehr des Körpers gegen solche Infektionen spielen kann, und je nach Erklärung des Hauptforschers ausgehend von Cholesterin über einen gut charakterisierten Steroid-Biosyntheseweg, der die sequenzielle Wirkung mehrerer Enzyme beinhaltet. Wenn also der Cholesterinspiegel gesenkt wird, folgt dieser Senkung eine Senkung des Testosteronspiegels, und gemäß dieser Erklärung wird eine Testosterontherapie bei COVID 2019 nicht empfohlen, sondern nur vorübergehend DHT-Hemmer wie Isotretinoin werden empfohlen, da diese Behandlung mit Testosteron die Cholesterinsynthese durch Rückkopplungshemmung hemmt und die Cholesterinaufnahme durch die Leydig-Zellen in den Hoden verringert und dies auch zu einem übermäßigen Anstieg der DHT-Spiegel und seiner Derivate in verschiedenen Geweben führt, was induziert wird TMPR SS2. da DHT ein starker Aktivator von TMPRSS2 ist und darauf folgt die Verarbeitung und Aktivierung des COVID2019-Spike-Proteins, um seine ACE2-Rezeptoren in Lunge und Niere zu binden, was zu deren Schädigung speziell in den Hoden führt, da es einen hohen Anteil an Proteasen und ACE2 enthält. Serinproteasen entwickeln sich zu wichtigen Mitwirkenden an der Produktion, Reifung und funktionellen Kompetenz von Spermatozoen.

Tamoxifen ist möglicherweise in der Lage, COVID 2019 zu hemmen, indem es die Ansäuerung der Endosomen und Lysosomen hemmt, anstatt lysosomale Enzyme zu hemmen.

Eine Studie zeigte, dass Tamoxifen in arzneimittelresistenten Zellen eine Umverteilung schwach basischer Chemotherapeutika von sauren Organellen zum Zellkern bewirkt. Mittel, die die Ansäuerung der Organellen stören (z. B. Monensin, Bafilomycin A1), bewirken eine ähnliche Umverteilung. Die Messung des zellulären pH-Werts in mehreren Zelllinien zeigt, dass Tamoxifen die Ansäuerung von Endosomen und Lysosomen hemmt, ohne den zytoplasmatischen pH-Wert zu beeinflussen. Ähnlich wie Monensin verringerte Tamoxifen die Geschwindigkeit des vesikulären Transports durch die Recycling- und Sekretionswege. Die Ansäuerung der Organellen ist für viele Zellfunktionen erforderlich, und ihre Störung könnte für viele der Nebenwirkungen von Tamoxifen verantwortlich sein. Eine Studie zeigte, dass die Phagozytose von Tamoxifen und Chloroquin in retinalen Epithelzellen bewohnt wird. Eine Studie zeigte, dass Tamoxifen eine schwache Baseneigenschaft hat und den endolysosomalen pH-Wert erhöht und die endosomale Dynamik verändert. Wichtig ist, dass die TAM-Behandlung das Überleben von Mäusen verbesserte, denen eine tödliche Dosis von STx1 oder STx2 injiziert wurde. Die Schutzwirkung war unabhängig von Östrogenrezeptoren, aber abhängig von der schwachen Baseneigenschaft von TAM, die es TAM ermöglichte, den endolysosomalen pH-Wert zu erhöhen und die endosomale Dynamik zu verändern. Eine Studie zeigte, dass Tamoxifen eine Antimalariawirkung hat, indem mit P. berghei infizierte Mäuse behandelt wurden, die weniger Parasitämie zeigen und keine Anzeichen von zerebraler Malaria entwickeln. Tamoxifen verhindert Lungenfibrose und senkt die Serum-TGFβ-1-Spiegel. Eine Studie hat gezeigt, dass Tamoxifen endosomale und lysosomale Cysteinproteasen besser hemmt als Chloroquin. Cathepsine sind endosomale und lysosomale Cysteinproteasen, die eine wichtige Rolle beim Proteinabbau in verschiedenen zellulären Prozessen spielen, einschließlich sowohl des endozytischen Wegs als auch der Autophagie. Die Rolle von Cathepsinen bei Virusinfektionen wurde erstmals von Huang et al. identifiziert und sie fanden heraus, dass ein Cysteinprotease-Inhibitor E64d und ein spezifischer Cathepsin-L-Inhibitor Z-FY(t-Bu)-DMK in der Lage sind, die SARS-CoV-Infektion zu blockieren. Cathepsin D war empfindlicher gegenüber Tamoxifen als gegenüber Chloroquin. Tamoxifen-Expositionen verringerten die Cathepsin-D-Aktivität bei Konzentrationen von weniger als 10 pM. Die Wirkung von Chloroquin setzte um 15 Uhr ein

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