Espera-se que a terapia combinada com isotretinoína e tamoxifeno forneça proteção completa contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (Combination)

O estudo é um estudo comparativo intervencional randomizado de Fase II. Espera-se que a duração do ensaio para cada sujeito seja de 3 meses.160 pacientes adultos do sexo masculino e feminino com diagnóstico positivo de COVID-19 e que preencham os critérios de inclusão descritos abaixo serão incluídos no estudo. A população experimental consistirá em ambos os sexos.

Tipo de estudo: Intervencional [Alterar...]

Finalidade Primária: Tratamento

Fase de Estudo: Fase 2 Modelo de Estudo Intervencionista: Atribuição Sequencial

Número de braços:3

Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Alocação: Randomizada

Inscrição: 160 [Antecipado]

A isotretinoína (13cis RA) pode ser capaz de inibir a entrada de COVID 2019 por meio da regulação negativa da proteína ACE2, AT1 e liberação de cálcio intracelular mediada por Ang II, em vez da inibição da interleucina-6 (IL-6) e isso é discutido a seguir:

A pandemia de COVID-19 causada pelo SARS-COV-2 infectou mais de 2.000.000 de pessoas, causando mais de 150.000 mortes. Uma proteína celular hospedeira chave necessária para a entrada do vírus é a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), cuja expressão foi demonstrada em muitos tecidos, incluindo células epiteliais alveolares tipo II nos pulmões, mucosa oral e intestino, coração, rim, endotélio e pele. As células que expressam ACE2 podem atuar como células domésticas e são propensas à infecção por SARS-CoV-2, pois o receptor ACE2 facilita a entrada e a replicação viral celular. Um estudo demonstrou que pacientes com hipertensão e diabetes mellitus podem estar em maior risco de infecção por SARS-CoV-2, pois esses pacientes são frequentemente tratados com inibidores da ECA (IECAs) ou bloqueadores dos receptores tipo I da angiotensina II (BRAs), que foram previamente sugerido para aumentar a expressão de ACE2. Em outro estudo de Sinha et al, que analisaram um conjunto de dados do Connectivity Map (CMAP) publicamente disponível de perfis pré/pós transcriptômicos para tratamento medicamentoso em linhagens celulares para mais de 20.000 moléculas pequenas, a isotretinoína foi o regulador negativo mais forte dos receptores ACE 2. Por outro lado, eles encontraram 6 medicamentos no CMAP que estão atualmente sendo investigados em ensaios clínicos para o tratamento de COVID-19 (cloroquina, talidomida, metilprednisolona, ​​losartan, lopinavir e ritonavir, de Clinicaltrials.gov), nenhum dos quais alterou significativamente a expressão de ACE2 (P>0,1) Além disso, outro estudo demonstrou que a isotretinoína é um potencial inibidor da papaína como protease (PLpro), que é uma proteína codificada pelos genes SARS-CoV-2 e considerada uma das proteínas que deve ser direcionada no tratamento de COVID-19, realizando testes virtuais baseados em alvos. triagem de ligantes. Como o investigador principal discutiu antes disso (13cRA) é o regulador negativo mais forte de ACE2. e o investigador principal espera que o 13cRA possa inibir ou diminuir o ACE2 por interação direta e ligação com o transmembrana ACE2, sugerindo seu potencial terapêutico na prevenção da entrada de COVID 2019 na célula hospedeira.

Estudos anteriores sobre o coronavírus relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e SARS-CoV FP FP mostraram que o cálcio (Ca2+) desempenha um papel importante para a atividade fusogênica por meio de um bolso de ligação de Ca2+ com ácido glutâmico (E) e ácido aspártico conservados (D) os resíduos demonstraram que o Ca2+ intracelular aumenta a infecção por MERS-CoV WT PPs em aproximadamente duas vezes e que o E891 é um resíduo crucial para a interação do Ca2+. A ressonância de spin do elétron revelou que esse aprimoramento pode ser atribuído ao aumento da ordem de membrana relevante para a fusão MERS-CoV FP de Ca2+. Curiosamente, a titulação de calorimetria isotérmica mostrou que o MERS-CoV FP se liga a um Ca2+, ao contrário do SARS-CoV FP, que se liga a dois íons Ca2+.

A angiotensina II aumenta a atividade do cálcio intracelular nos podócitos do glomérulo intacto. O bloqueador de canal de Ca2+ tipo L nicardipina não influenciou o aumento mediado por Ang II [Ca2+] e foi postulado que a ligação de SARS-CoV-2 a ACE2 pode atenuar a atividade residual de ACE2, distorcendo o equilíbrio ACE/ACE2 para um estado de aumento da atividade da angiotensina II, levando à vasoconstrição pulmonar e danos inflamatórios e oxidativos aos órgãos, o que aumenta o risco de lesão pulmonar aguda (ALI). A AngII via receptores AT1 regula positivamente muitos genes pró-inflamatórios, como a molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1), molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1), interleucina-6 (IL-6).30 mas o 13cis RA reduziu especificamente a proteína AT1 de maneira dependente da dose e do tempo. A regulação negativa da expressão de AT1 leva à redução da liberação de cálcio intracelular mediada por AngII Da mesma forma que a regulação negativa do receptor, o tratamento com 13cRA resultou em uma redução significativa no mRNA de AT1.13cRA tem um mecanismo independente de glicose e RAR/RXR para inibição da transcrição de EM 1,

A isotretinoína (13cis RA) pode ser capaz de inibir a infecção por COVID 2019 por meio da reversão da indução androgênica e do efeito de ativação de (DHT) na expressão de TMPRSS2 e ajuda a prevenir a clivagem e a ativação da proteína spike (S) de COVID 2019 e do receptor viral, e isso é discutido a seguir:

O TMPRSS2 é o gene alterado com mais frequência no câncer de próstata primário e um fator crítico que permite a infecção celular por coronavírus, incluindo SARS-CoV-2. A modulação de sua expressão por esteróides pode contribuir para a predominância masculina de infecções graves e, uma vez que o TMPRSS2 não tem funções indispensáveis ​​conhecidas e inibidores estão disponíveis, é um alvo atraente para prevenção ou tratamento de infecções virais respiratórias

TMPRSS2, um regulador chave no câncer de próstata TMPRSS2 foi identificado pela primeira vez no câncer de próstata logo após o gene ter sido originalmente clonado. Linhagens celulares de câncer de próstata aumentaram fortemente a expressão de TMPRSS2 em resposta a andrógenos. O TMPRSS2 é expresso no lado luminal do epitélio da próstata e sua expressão é aumentada no tecido canceroso da próstata em comparação com o tecido não canceroso da próstata. Notavelmente, o gene TMPRSS2 é um parceiro em um dos eventos de fusão gênica mais comuns em tumores sólidos: rearranjos de genes somáticos envolvendo TMPRSS2 com um membro da família ETS de fatores de transcrição oncogênicos, mais comumente ERG. Essa fusão ocorre em aproximadamente 50% dos cânceres primários de próstata entre homens de ascendência européia. Embora o ERG não seja normalmente regulado por andrógenos, a fusão gênica justapõe os elementos reguladores do receptor andrógeno de TMPRSS2 com o gene ERG. O gene ERG é, conseqüentemente, controlado pela sinalização do receptor de andrógeno e altamente expresso em cânceres de próstata que abrigam a fusão TMPRSS2:ERG. Curiosamente, a prevalência da fusão TMPRSS2:ERG é menor em tumores de próstata de homens negros e asiáticos. A relevância disso para a atual pandemia de COVID-19 não é clara. TMPRSS2: Os cânceres de fusão ERG também têm um conjunto distinto de fatores de risco relacionados à sinalização hormonal. Por exemplo, homens com maior atividade transcricional determinada geneticamente do receptor de andrógeno têm um risco maior de câncer de próstata positivo para fusão TMPRSS2:ERG, mas não para câncer de próstata negativo para fusão

TMPRSS2 é um gene alvo de sinalização do receptor de androgênio e uma serina protease de superfície celular regulada por androgênio, expressa predominantemente em células epiteliais da próstata e do pulmão. ) permanece desconhecido. É importante ressaltar que, ao contrário de outros TTSPs, a transcrição de TMPRSS2 é regulada por ligantes androgênicos e pelo receptor androgênico (AR). Existe uma correlação positiva entre AR e TMPRSS2 no epitélio tumoral primário microdissecado (r2 = 0,39 ; p

A di-hidrotestosterona (DHT) induziu de forma significativa e dramática a expressão da proteína TMPRSS2 com duas massas moleculares de 60 (comprimento total) e 38 kDa (N-terminal) de maneira responsiva à dose

Dados do surto chinês mostram taxas de mortalidade para homens quase 50% maiores do que para mulheres mostram que Pesquisas iniciais da China sugerem que mulheres e crianças têm menos probabilidade de morrer do que homens se pegarem o coronavírus. As taxas de mortalidade por Covid-19, a doença que os infectados com o coronavírus desenvolvem, são baixas para todos: apenas 2,4% das 44.672 pessoas no estudo chinês morreram. Mas, embora um número aproximadamente igual de homens e mulheres contraia a doença, os homens têm maior probabilidade de desenvolver um caso tão grave de Covid-19 que morrem.

Mais de 70% das mortes por coronavírus na Itália ocorreram entre homens, mas os cientistas admitem que estão perplexos com a diferença de gênero. Pelo menos 3.400 pessoas na Itália morreram da doença devastadora - anunciou ontem que teve um número de mortos maior do que a China - mas menos de 1.000 delas eram mulheres. Os homens também são mais propensos a pegar a infecção em primeiro lugar e representam 60% dos casos confirmados, de acordo com a agência de pesquisa de saúde pública da Itália. Uma análise anterior descobriu que 80% das mortes ocorreram em homens e apenas 20% em mulheres - mas a diferença diminuiu com o tempo

De acordo com esses dados, o investigador principal acredita que existe uma forte relação entre a alta mortalidade em homens e o efeito androgênico, especificamente o efeito do DHT na proteína TMPRSS2 que é usada pelo covid 2019 na invasão e entrada celular e dependendo desses dados relacionados a seis hormônios especificamente (DHT), o investigador foi capaz de descobrir mulheres e crianças com menor probabilidade de morrer de doenças do que os homens. Assim, o investigador dividiu os pacientes infectados de acordo com seus seis hormônios porque o TMPRSS2 é uma serina protease de superfície celular regulada por andrógenos, expressa predominantemente nas células epiteliais da próstata e do pulmão TMPRSS2.

O efeito potencial do androgênio (DHT) na expressão de TMPRSS2 em crianças é menor do que seu efeito em mulheres e homens, seguido por gravidade viral e vigor em homens em comparação com crianças e mulheres. .

O efeito potencial do androgênio (DHT) na expressão de TMPRSS2 em mulheres é menor do que em homens, seguido por gravidade viral e vigor em homens em comparação com mulheres.

Portanto, o investigador principal pensa que, quando alguns pesquisadores investigaram o papel dos esteróides sexuais na patogênese do SARS-CoV, comparando as contrapartes gonadactomizadas e de controle após a infecção. Gonadectomia ou tratamento com flutamida, um antiandrógeno não esteróide, não afetou a morbidade e a mortalidade em camundongos machos após infecção letal por MA15. Eles podem estar errados em suas conclusões ao sugerir que os andrógenos não desempenham um papel na patogênese da SARS-CoV porque A gonadectomia ou o tratamento com flutamida não afetará ou inibirá completamente a concentração de DHT e seus derivados (5α-Androstan-3α,17β-Diol) nos tecidos e no sangue porque após inibir a testosterona com flutamida. a via de formação de DHT será ativada para compensar os níveis de testosterona inibidos, de modo que a expressão de TMPRSS2 será significativamente induzida por DHT e os animais tratados não serão afetados em caso de tratamento com flutamida, mas em caso de Gonadectomia a expressão de TMPRSS2 será diminuída por Inibição de DHT somente se ao longo do tempo passou Gonadectomia, a fim de garantir que DHT e seus derivados diminuíssem completamente em níveis que não permitiriam afetar a expressão de TMPRSS2 e em camundongos fêmeas após bloquear os receptores de estrogênio, eles morreram devido ao aumento da formação de androgênicos hormônios.

Um estudo demonstrou que o ácido 13-cis-retinóico inibe competitiva e reversivelmente a di-hidrotestosterona. Portanto, o investigador principal espera uma modulação significativa da expressão de TMPRSS2 após o tratamento com ácido 13-cis-retinóico por meio da prevenção temporária do efeito da di-hidrotestosterona (DHT) na promoção e expressão. E as proteases de serina transmembrana tipo II TMPRSS2 que podem clivar e ativar a proteína spike (S) do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) para fusão de membrana. Além disso, essas proteases clivam o receptor viral, a enzima conversora de angiotensina carboxipeptidase 2 (ACE2), e foi proposto que a clivagem de ACE2 aumenta a infectividade viral.

Um estudo demonstrou que o COVID-19 reduz os níveis de testosterona nos homens, alterando o funcionamento das gônadas. Assim, o aumento da gravidade da doença nos homens pode ser devido à diminuição da testosterona. Mas, de acordo com a explicação do investigador principal, o COVID-19 reduz os níveis de testosterona porque há reduções dramáticas nos níveis de colesterol de pacientes infectados com COVID 19, em comparação com controles saudáveis. Os níveis de colesterol diminuem rapidamente durante os estágios iniciais da infecção e aumentam à medida que o paciente começa a se recuperar. começando do colesterol por meio de uma via biossintética de esteroides bem caracterizada envolvendo a ação sequencial de várias enzimas Portanto, quando os níveis de colesterol diminuem, essa diminuição será seguida pela diminuição do nível de testosterona e, de acordo com esta explicação, a terapia com testosterona no COVID 2019 não é recomendada, mas temporária inibidor de DHT é recomendado, como a isotretinoína, porque este tratamento pela testosterona irá inibir a síntese de colesterol por inibição de retroalimentação e diminuir a captação de colesterol pelas células de Leydig nos testículos e isso também levará a um aumento excessivo nos níveis de DHT e seus derivados em diferentes tecidos, o que induzirá TMPR SS2. porque o DHT é um potente ativador de TMPRSS2 e isso será seguido pelo processamento e ativação da proteína spike COVID2019 para combinar seus receptores ACE2 no pulmão e no rim, levando a danos especificamente nos testículos porque contém altos níveis de proteases e ACE2. As serina proteases estão emergindo como importantes contribuintes para a produção, maturação e competência funcional dos espermatozóides.

O tamoxifeno pode inibir o COVID 2019 pela inibição da acidificação dos endossomos e lisossomos, em vez da inibição das enzimas lisossômicas.

Um estudo demonstrou que o tamoxifeno causa redistribuição de quimioterápicos de base fraca de organelas ácidas para o núcleo em células resistentes a drogas. Agentes que interrompem a acidificação de organelas (por exemplo, monensina, bafilomicina A1) causam uma redistribuição semelhante. A medição do pH celular em várias linhagens celulares revela que o tamoxifeno inibe a acidificação de endossomos e lisossomos sem afetar o pH citoplasmático. Semelhante à monensina, o tamoxifeno diminuiu a taxa de transporte vesicular pelas vias de reciclagem e secreção. A acidificação organelar é necessária para muitas funções celulares, e sua interrupção pode ser responsável por muitos dos efeitos colaterais do tamoxifeno. Um estudo demonstrou que a fagocitose é habitada por tamoxifeno e cloroquina em células epiteliais da retina Um estudo demonstrou que o Tamoxifeno tem propriedade de base fraca e aumenta o pH endolisossomal e altera a dinâmica endossomal. É importante ressaltar que o tratamento com TAM aumentou a sobrevida de camundongos injetados com uma dose letal de STx1 ou STx2. Um estudo demonstrou que o tamoxifeno tem efeito antimalárico através do tratamento de camundongos infectados com P. berghei, que apresentam níveis mais baixos de parasitemia e não desenvolvem sinais de malária cerebral. O tamoxifeno previne a fibrose pulmonar e reduz os níveis séricos de TGFβ-1. Um estudo demonstrou que o Tamoxifeno tem efeito inibitório das cisteína proteases endossomais e lisossômicas melhor do que a cloroquina. O papel das catepsinas na infecção viral foi identificado pela primeira vez por Huang et al e eles descobriram que um inibidor de proteases de cisteína E64d e um inibidor específico de catepsina L Z-FY(t-Bu)-DMK são capazes de bloquear a infecção por SARS-CoV. A catepsina D foi mais sensível ao tamoxifeno do que à cloroquina. As exposições ao tamoxifeno diminuíram a atividade da catepsina D em concentrações inferiores a 10 pM. O efeito da cloroquina começou às 15h

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