外傷患者における大量輸血の予測 (MTP)

1 勉強方法

1.1 試験デザイン

MTP STUDY は、多元的で匿名化されたレジスターに基づく遡及的、観察的、介入のない研究です。 この研究は、スイスのローザンヌにある大学病院 (CHUV) の救急部門によって実施されています。 研究デザインは観察的であり、研究プロトコルの一部として介入は適用されません。

1.2 サンプルサイズと検出力の考慮事項

彼の研究は遡及的であるため、サンプルサイズは固定されています。 参加者の数は、STR データベースによって異なります。 調査員は、2015 年 1 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日までにスイス外傷登録に含まれる 10,000 人の参加者のデータを使用することを予想しています。 事後電力計算が実行されます。

1.3 最終分析のタイミング

この統計分析計画は、データセットを受け取る前、および分析が実施される前に追加されます。 データセットを受け取った後、調査員はデータの一貫性をチェックします。 データベースを確認後、統計分析を行います（2020年10月）

1.4 ベースライン患者の特徴

1.4.1 収集されたベースライン患者の特徴

観察研究は、一連の人口統計データ、病院前または病院内での臨床検査、病院内の生化学的値、および含まれる各患者の画像変数を記録するように設計されています。 捜査官は、スイスの外傷登録簿 (STR) からデータを抽出します。 捜査官は、外傷室の段階でレジスターから生物学的パラメーターを抽出する予定です。 臨床検査は、入院前および入院段階での最初の措置となります。

1.4.1 ベースラインの患者特性の記述的要約

治験責任医師は、ベースライン特性表に一般的な患者特性をリストします。 データは、正規分布の場合は標準偏差 (SD) の平均値として、データが歪んでいる場合は四分位範囲の中央値として表示されます。 二分データとカテゴリ データは比率で表示されます。

1.5 想定交絡共変量

STR から要求された変数の大部分は、ほとんどが患者の血行動態の状態と外傷の重症度に関連しているため、必然的に相関しています。 変数の値は、環境、遺伝、または心理的な影響など、測定されていない要因によって混乱する可能性があります。 したがって、研究者は、考えられる交絡変数の例を提供します。

• プレホスピタル環境での臨床検査 (すなわち、 心拍数、収縮期血圧、呼吸数、グラスゴー昏睡尺度) は、以下によって交絡すると仮定されます。

  - 測定の質、ストレス、痛み、不安。 これらの交絡共変量は、統計分析ではマイナーである必要があります。

• 入院時の臨床検査（例： バイタルサイン) は、以下によって交絡すると想定されます。

  - 測定の質、輸送中の強心剤および/または昇圧剤の投与、プロポフォールの投与 (負の強心作用)、昏睡状態の誘発、人工呼吸器の必要性。

• 一部の患者は 10 個の赤血球単位を受け取るほど長く生存できないため、大量輸血は誤分類の対象となります。 この誤分類を修正するために、研究者は大量輸血の定義に、最初の 1 時間に投与される 3 つ以上の RBC の使用を追加します (変数がレジストリで利用可能な場合)。
• 二次転帰としての外傷誘発性凝固障害は、抗凝固療法によって混乱すると想定されています。 交絡共変量に対抗するために、研究者は外傷誘発性凝固障害の定義にフィブリノーゲン < 1.5 g/L を含めます。 治験責任医師は、抗凝固療法を受けているか受けていない患者のサブグループも定義します。

調査員は、測定されていない交絡が存在するため、データセットに残留交絡があることを認めています。その一部は上記にリストされています。 ただし、実際に測定された変数は日常の練習を反映しているため、毎日の評価で同様の交絡を反映していると想定されます。

2.分析

2.1.分析方法

2.1.1. 主要アウトカムの有効性分析

まず、治験責任医師は、外傷現場および入院時の外傷患者の大量輸血を予測するために、ABC、TASH、および BATT スコアの正確性 (全体的なパフォーマンス)、識別およびキャリブレーションを評価します。

2.1.2.正確さ

精度は、Brier スコアを使用して評価されます。 ここで、Y は観察された結果であり、p はモデルの予測です。ブライアー スコアは結果の有病率に依存します。研究者は、大量輸血のベースライン リスクを説明するために、スケーリングされたブライアー スコアも計算します。

スケーリングされた Brier スコアの範囲は 0% から 100% で、予測の誤差の程度を示します。 0% のスケーリングされた Brier スコアは、完全な精度を示します。

2.1.3.差別

識別とは、患者を転帰で正しく識別するスコアの能力です。 調査員は、各スコア (ABC、TASH、BATT) の定義されたしきい値について、感度、特異性、陽性および陰性の可能性比を推定します。

尤度比は、結果のない患者の陽性スコアの可能性と比較した、結果のある患者の陽性スコアの可能性です。 陽性尤度比は、1 特異度に対する感度の比率です。 負の尤度比は、特異度に対する 1 感度の比率です。 正の尤度比が 10 以上の場合、結果の確率が大幅に増加します。 負の尤度比が 0.1 以下になると、結果の確率が大幅に低下します。

調査員は、各スコアの定義されたしきい値ごとに、1-特異性 (偽陽性) に対する感度 (真陽性) である受信動作特性 (ROC) 曲線をプロットします。 理想的なスコアは左上隅に到達します (すべて真陽性で偽陽性はありません)。 研究者は、バイナリ結果の一致統計 (C-統計) に対応する ROC 曲線 (AUROC) の下の領域を推定します。 1.0 の C 統計は、完全な識別能力を示します。

2.1.4.較正

キャリブレーションは、観察された結果と予測された結果の間の一致です。 研究者は、ほとんどの場合、予測確率と観測確率の平均と、予測確率と観測確率の比 (P/O) の差としてキャリブレーションを推定します。 調査員は、LOESS アルゴリズムに基づくローカル回帰を使用して、スコアの 10 分位ごとに大量輸血の観測確率と予測確率をプロットします。 研究者は、予測された結果と観察された結果の間の広がりの尺度として、キャリブレーション プロットのキャリブレーション インターセプトと勾配を推定します。 理想的には、切片はゼロで、予測が体系的に低すぎたり高すぎたりせず、傾きが 1 であることを示します。

残念ながら、研究者は BATT スコアの結果が異なるため (TASH および ABC スコアのような大量輸血ではなく、出血による死亡)、BATT スコアのキャリブレーションを推定することはできません。 BATT の場合、キャリブレーションは、出血による死亡または早期死亡の結果で評価されます。

2.1.1.1 副次的アウトカムの有効性分析

治験責任医師は、二次転帰について一次転帰と同じ分析を行います。

2.2 欠損データ

多中心のレジストリに基づく研究のレトロスペクティブな側面により、研究者は、いくつかの病院前および病院内の予測因子についていくつかの欠落データがあると予想しています.

2.2.1.代入法

完全なデータセットのベースライン リスクを推定するために、研究者は、性別、年齢、収縮期血圧、呼吸数、心拍数、グラスゴー昏睡尺度、ヘモグロビン、塩基過剰、損傷の種類 (貫通性/blunt) 20 の帰属データセットによる不安定な骨盤骨折および開放/脱臼した大腿骨骨折。 すべての分析と結果は 2 つのサブグループに分けられます: 帰属された欠落データと除外された欠落データです。

2.2.2. 出血による死亡の代用としての早期死亡および出血を伴う早期死亡

Swiss Trauma Registry が死因を記録しているかどうかは調査員にはわからないため、調査員は、二次的な結果として出血による死亡に関するデータが欠落していると予想しています。 副次的転帰に関するデータが欠落している場合、研究者は、出血による死亡の代用として、早期死亡および出血の証拠を伴う早期死亡を使用します。 具体的には、調査員は、損傷から 12 時間以内のすべての原因による死亡 (頭蓋骨または脳の大規模な破壊を除く。窒息、溺死、絞首刑はすでに STR から除外されている) と、12 時間から 24 時間の間に出血の証拠がある死亡 (大量輸血プロトコルまたは 6 時間以内の血液または出血に関連する省略された損傷スケール (AIS) の診断: 失血 > 20%、大動脈 [OR] 大静脈 [OR] 頸動脈 [OR] 大腿 [OR] 大動脈 [OR] 静脈および裂傷、 - 脾臓[または]肝臓[または]腎臓[または]心筋[および]主要な裂傷、主要な血胸、後腹膜出血)。

2.3 サブグループ分析

サンプルサイズが許せば、研究者は一次および二次アウトカムについて異なるサブ集団でサブグループ分析を実施します。 調査員は、MTP 調査で次のサブグループを作成します。

• サブグループ 1: 集団を 2 つのグループに細分します: AIS HEAD ≥ 3 および AIS 胸部/腹部 < 3 および/または AIS 下肢 < 4 の重度の外傷性脳損傷 (TBI) の有無にかかわらず。
• サブグループ 2: 母集団を 2 つのグループに細分します: 外傷前に抗凝固療法を行う場合と行わない場合。
• サブグループ 3: 母集団を 2 つのグループに細分します: 外傷誘発性凝固障害の有無にかかわらず。
• サブグループ 4: 病院前の設定と病院内の設定でデータセットを細分化します。
• サブグループ 5: すべての分析と結果は 2 つのサブグループに分けられます: 完全なケース分析で補完された欠落データと除外された欠落データ。

2.4 統計ソフト

すべての分析は、STATAソフトウェア（バージョン16.0; Stata Corp、College Station、Texas、USA）を使用して実行されます。

3 倫理的承認

スイスの法律 (KVG) で義務付けられているように、STR は高度専門医療 (HSM) の品質レジストリとして、ヒューマン リサーチ アクト (HRA) によって認可されています。 匿名化されたレジストリ（身元、生年月日、外傷現場、病院の場所は不明）に基づく観察研究の遡及的側面により、HRAによるスイスの法律（Art. 2)、治験責任医師は倫理委員会にプロトコルを提出する必要はありません。

4 結論

この統計分析計画 (SAP) は、MTP 研究の分析の原則を提示し、その主要な方法論的および統計的懸念について説明します。 研究者は、MTP研究の結果が可能な限り透明性があり、堅牢であることを望んでおり、研究者が結果報告のバイアスとデータ主導の結果のリスクを最小限に抑えました.