Predikce masivní transfuze u pacientů s traumatem (MTP)

1 Metoda studia

1.1 Návrh studie

MTP STUDY je retrospektivní, observační, neintervenční studie založená na multicentrickém, anonymizovaném registru. Studii provádí pohotovostní oddělení Fakultní nemocnice (CHUV) ve švýcarském Lausanne. Design studie je pozorovací a jako součást protokolu studie není aplikován žádný zásah.

1.2 Zvážení velikosti vzorku a výkonu

Jelikož je jeho studie retrospektivní, velikost vzorku je pevná. Počet účastníků bude záviset na databázi STR. Vyšetřovatelé předpokládají, že od 1. ledna 2015 do 31. prosince 2019 použijí data 10 000 účastníků zahrnutých ve švýcarském registru traumat. Bude proveden post-hoc výpočet výkonu.

1.3 Načasování závěrečné analýzy

Tento plán statistické analýzy je přidán před přijetím souboru dat a před provedením jakýchkoli analýz. Po obdržení souboru dat vyšetřovatelé zkontrolují konzistenci dat. Po kontrole databáze bude provedena statistická analýza (říjen 2020)

1.4 Základní charakteristiky pacienta

1.4.1 Shromážděné základní charakteristiky pacientů

Observační studie je navržena tak, aby zaznamenávala soubor demografických dat, klinické vyšetření v přednemocničním nebo hospitalizačním prostředí, biochemické hodnoty v nemocnici a zobrazovací proměnné pro každého zahrnutého pacienta. Vyšetřovatelé získají data ze švýcarského registru traumat (STR). Vyšetřovatelé plánují získat biologické parametry z registru ve fázi traumatologického sálu. Klinická vyšetření budou prvním opatřením ve fázi před a v nemocnici.

1.4.1 Popisný souhrn základních charakteristik pacienta

Vyšetřovatelé uvedou obecné charakteristiky pacienta v tabulce základních charakteristik. Data budou prezentována jako průměr se směrodatnou odchylkou (SD) při normálním rozdělení nebo jako medián s mezikvartilním rozsahem v případě zkreslených dat. Dichotomická a kategorická data budou prezentována v proporcích.

1.5 Předpokládaná matoucí kovariát

Většina požadovaných proměnných z STR je nevyhnutelně korelována, protože většina souvisí s hemodynamickým stavem pacienta a závažností traumatu. Hodnoty proměnných mohou být ovlivněny neměřenými faktory, jako jsou environmentální, genetické nebo psychologické vlivy. Vyšetřovatelé proto poskytují příklad možných matoucích proměnných:

• Klinická vyšetření v přednemocničním prostředí (tj. srdeční frekvence, systolický krevní tlak, dechová frekvence, stupnice Glasgow Coma) jsou považovány za zmatené:

  - Kvalita měření, stres, bolest a úzkost. Tyto matoucí kovariáty by měly být pro statistickou analýzu zanedbatelné.

• Klinická vyšetření při příjmu do nemocnice (tj. vitální funkce) se předpokládá, že jsou zkresleny:

  - Kvalita měření, podávání inotropů a/nebo vazopresorů během transportu, podávání propofolu (negativní inotropní účinek), indukovaná kóma a nutnost mechanické ventilace.

• Protože někteří pacienti nepřežijí dostatečně dlouho na to, aby dostali 10 jednotek červených krvinek, masivní transfuze podléhá nesprávné klasifikaci. K nápravě této chybné klasifikace přidávají vyšetřovatelé do definice masivní transfuze použití ≥ 3 erytrocytů podaných během první hodiny (pokud je proměnná dostupná v registru).
• Předpokládá se, že koagulopatie vyvolaná traumatem jako sekundární výsledek je ovlivněna antikoagulační léčbou. Aby se vyrovnali matoucí kovariátu, výzkumníci zahrnou do definice traumatem indukované koagulopatie fibrinogen < 1,5 g/l. Zkoušející také definují podskupinu pacientů s antikoagulační léčbou nebo ne.

Vyšetřovatelé berou na vědomí, že v naší datové sadě budou zbytkové zmatky kvůli přítomnosti neměřených zkreslení, z nichž některé jsou uvedeny výše. Skutečné naměřené proměnné však odrážejí každodenní praxi, a tak se předpokládá, že odrážejí podobné zmatky v každodenních hodnoceních.

2. Analýza

2.1. Metody analýzy

2.1.1. Analýza účinnosti primárního výsledku

Nejprve vyšetřovatelé posoudí přesnost (celkový výkon), rozlišování a kalibraci skóre ABC, TASH a BATT pro predikci masivní transfuze u pacientů s traumatem na místě traumatu a při příjmu do nemocnice.

2.1.2. Přesnost

Přesnost bude hodnocena pomocí Brierova skóre. Kde Y je pozorovaný výsledek a p je předpověď modelu. Brierovo skóre závisí na prevalenci výsledku, vyšetřovatelé také vypočítají škálované Brierovo skóre, aby zohlednili základní riziko masivní transfuze.

Škálované Brierovo skóre se pohybuje od 0 % do 100 % a udává míru chyby v predikci. Škálované Brierovo skóre 0 % ukazuje dokonalou přesnost.

2.1.3. Diskriminace

Diskriminace je schopnost skóre správně identifikovat pacienty s výsledkem. Vyšetřovatelé odhadnou citlivost, specificitu, pozitivní a negativní poměr pravděpodobnosti pro definovaný práh každého skóre (ABC, TASH, BATT).

Pravděpodobnostní poměr je pravděpodobnost pozitivního skóre u pacienta s výsledkem ve srovnání s pravděpodobností pozitivního skóre u pacienta bez výsledku. Poměr pozitivní pravděpodobnosti je poměr senzitivity k 1-specifitě. Negativní poměr pravděpodobnosti je poměr 1-senzitivity ke specificitě. Kladný poměr pravděpodobnosti 10 nebo vyšší bude mít za následek velké zvýšení pravděpodobnosti výsledku. Negativní poměr pravděpodobnosti 0,1 nebo méně bude mít za následek velký pokles pravděpodobnosti výsledku.

Vyšetřovatelé vynesou křivku Receiving Operating Characteristic (ROC), což je citlivost (skutečně pozitivní) na 1-specifitu (falešně pozitivní) pro každý definovaný práh každého skóre. Ideální skóre dosáhne levého horního rohu (vše pravdivě pozitivní bez falešně pozitivních). Vyšetřovatelé odhadnou oblast pod křivkou ROC (AUROC), která odpovídá statistice konkordance (C- Statistic) pro binární výsledek. C-statistika 1,0 ukazuje perfektní rozlišovací schopnost.

2.1.4. Kalibrace

Kalibrace je shoda mezi pozorovanými a předpokládanými výsledky. Vyšetřovatelé většinou odhadnou kalibraci jako rozdíl mezi středními předpokládanými a pozorovanými pravděpodobnostmi a poměrem předpokládaného a pozorovaného počtu událostí (P/O). Vyšetřovatelé vynesou do grafu pozorované a předpovězené pravděpodobnosti masivní transfuze pomocí decilu skóre as lokální regresí založenou na LOESS algoritmu. Vyšetřovatelé odhadnou kalibrační průsečík a sklon kalibračního grafu jako míru rozptylu mezi předpokládaným a pozorovaným výsledkem. V ideálním případě by průsečík byl nula, což by znamenalo, že předpovědi nejsou ani systematicky příliš nízké ani příliš vysoké a sklon by byl 1.

Vyšetřovatelé bohužel nemohou odhadnout kalibraci skóre BATT kvůli jeho odlišnému výsledku (smrt v důsledku krvácení a nikoli masivní transfuze jako skóre TASH a ABC). U BATT bude kalibrace hodnocena s výsledkem smrti v důsledku krvácení nebo předčasné smrti.

2.1.1.1 Analýza účinnosti sekundárního výsledku

Zkoušející provedou stejnou analýzu sekundárních výsledků jako primárních výsledků.

2.2 Chybějící údaje

Vzhledem k retrospektivnímu aspektu studie založené na multicentrickém registru vyšetřovatelé očekávají, že budou mít některá chybějící data pro některé prednemocniční a hospitalizační prediktory.

2.2.1. Imputační metoda

K odhadu základního rizika pro celý soubor dat nahradí vyšetřovatelé chybějící prediktory pomocí vícenásobné imputace řetězenými rovnicemi o pohlaví, věku, systolickém krevním tlaku, dechové frekvenci, srdeční frekvenci, stupnici Glasgowského kómatu, hemoglobinu, přebytku báze, typu poranění (penetrující /tupý) Nestabilní zlomenina pánve a otevřená/dislokovaná zlomenina stehenní kosti s 20 imputovanými daty. Všechny analýzy a výsledky budou přítomny ve dvou podskupinách: chybějící data imputovaná a chybějící data vyloučena.

2.2.2. Předčasná úmrtí a předčasná úmrtí s krvácením jako zástupcem smrti v důsledku krvácení

Protože vyšetřovatelé nevědí, zda švýcarský registr traumat zaznamenává příčinu smrti, vyšetřovatelé očekávají chybějící údaje o úmrtí v důsledku krvácení jako sekundární výsledek. V případě chybějících údajů o sekundárních výsledcích použijí vyšetřovatelé časná úmrtí a časná úmrtí s průkazem krvácení jako zástupný znak úmrtí v důsledku krvácení. Konkrétně vyšetřovatelé zahrnou úmrtí ze všech příčin do 12 hodin od poranění (vyjma masivní destrukce lebky nebo mozku; asfyxie, utonutí a oběšení jsou již vyloučeny z STR) a úmrtí mezi 12 až 24 hodinami se známkami krvácení (aktivace protokol masivní transfuze nebo krev do 6 hodin nebo diagnóza zkrácené škály poranění (AIS) spojená s krvácením: Ztráta krve > 20 %, aorta [NEBO] Dutá žíla [NEBO] karotida [NEBO] stehenní [NEBO] Hlavní tepny [NEBO] žíly A tržná rána, - Slezina [NEBO] játra [NEBO] Ledviny [NEBO] Myokard [A] velká tržná rána, velký hemotorax, krvácení do retroperitonea).

2.3 Analýzy podskupin

Pokud to velikost vzorku dovolí, provedou výzkumníci analýzu podskupin v různých subpopulacích pro primární a sekundární výsledky. Vyšetřovatelé vytvoří v naší studii MTP následující podskupiny:

• Podskupina 1: rozdělte populaci do dvou skupin: s izolovaným těžkým traumatickým poraněním mozku (TBI) nebo bez něj s AIS HEAD ≥ 3 a AIS hrudník/břišní < 3 a/nebo AIS dolní končetiny < 4.
• Podskupina 2: rozdělit populaci do dvou skupin: s nebo bez antikoagulační léčby před traumatem.
• Podskupina 3: rozdělit populaci do dvou skupin: s koagulopatií vyvolanou traumatem nebo bez ní.
• Podskupina 4: rozdělte soubor dat na přednemocniční nastavení a nastavení v nemocnici.
• Podskupina 5: Všechny analýzy a výsledky budou rozděleny do dvou podskupin: chybějící data imputovaná a chybějící data vyloučená s kompletní případovou analýzou.

2.4 Statistický software

Všechny analýzy budou provedeny pomocí softwaru STATA (verze 16.0; Stata Corp, College Station, Texas, USA).

3 Etické schválení

Jak je povinné ve švýcarském právu (KVG), STR je autorizován zákonem o lidském výzkumu (HRA) jako registr kvality pro vysoce specializovanou medicínu (HSM). Vzhledem k retrospektivnímu aspektu naší observační studie založené na anonymizovaném registru (identita, datum narození, místo traumatu a umístění nemocnice neznámé) a podle švýcarského zákona HRA (čl. 2), vyšetřovatelé nepotřebují předložení protokolu etické komisi.

4 Závěr

Tento plán statistické analýzy (SAP) představuje principy analýzy studie MTP a diskutuje její hlavní metodologické a statistické problémy. Vyšetřovatelé doufají, že výsledky studie MTP budou co nejtransparentnější a nejspolehlivější, aby vyšetřovatelé minimalizovali riziko zkreslení hlášení výsledků a výsledků založených na datech.