Voorspelling van massale transfusie bij traumapatiënten (MTP)

1 Studiemethode

1.1 Studieontwerp

De MTP STUDY is een retrospectieve, observationele, niet-interventionele studie gebaseerd op een multicentrisch, geanonimiseerd register. De studie wordt uitgevoerd door de afdeling spoedeisende hulp van het Universitair Ziekenhuis (CHUV) in Lausanne, Zwitserland. Het onderzoeksontwerp is observationeel en er wordt geen interventie toegepast als onderdeel van het onderzoeksprotocol.

1.2 Overweging van steekproefomvang en vermogen

Omdat zijn onderzoek retrospectief is, staat de steekproefomvang vast. Het aantal deelnemers is afhankelijk van de STR Database. De onderzoekers verwachten gebruik te maken van de gegevens van 10.000 deelnemers die zijn opgenomen in het Zwitserse traumaregister van 1 januari 2015 tot 31 december 2019. Er zal een post-hoc vermogensberekening worden uitgevoerd.

1.3 Timing van de definitieve analyse

Dit statistisch analyseplan wordt toegevoegd voordat de dataset wordt ontvangen en voordat er analyses zijn uitgevoerd. Na ontvangst van de dataset controleren de onderzoekers de dataconsistentie. Nadat de database is gecontroleerd, wordt er een statistische analyse uitgevoerd (oktober 2020)

1.4 Baseline patiëntkenmerken

1.4.1 Verzamelde baseline patiëntkenmerken

De observationele studie is ontworpen om een ​​reeks demografische gegevens, klinisch onderzoek in preklinische of ziekenhuisomgeving, biochemische waarden in het ziekenhuis en beeldvormingsvariabelen vast te leggen voor elke geïncludeerde patiënt. De onderzoekers halen de gegevens uit het Zwitserse traumaregister (STR). De onderzoekers zijn van plan om de biologische parameters uit het register te halen in het stadium van de traumakamer. De klinische onderzoeken zullen de eerste maatregelen zijn in de pre- en ziekenhuisfase.

1.4.1 Beschrijvende samenvatting van baseline patiëntkenmerken

De onderzoekers zullen algemene patiëntkenmerken opsommen in een tabel met basiskenmerken. Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde met standaarddeviatie (SD) wanneer ze normaal verdeeld zijn of als mediaan met interkwartielbereik in het geval van scheve gegevens. Dichotome en categorische gegevens worden in verhouding gepresenteerd.

1.5 Veronderstelde verwarrende covariabele

De meerderheid van de gevraagde variabelen uit de STR zijn onvermijdelijk gecorreleerd, aangezien de meeste betrekking hebben op de hemodynamische status van de patiënt en de ernst van het trauma. De waarden van de variabelen kunnen worden verward door niet-gemeten factoren, zoals milieu-, genetische of psychologische invloeden. Daarom geven de onderzoekers een voorbeeld van mogelijke verstorende variabelen:

• Klinische onderzoeken in preklinische omgevingen (d.w.z. hartslag, systolische bloeddruk, ademhalingsfrequentie, Glasgow Coma-schaal) worden verondersteld te worden verstoord door:

  - Kwaliteit van de metingen, stress, pijn en angst. Deze verwarrende covariaten zouden klein moeten zijn voor de statistische analyse.

• Klinische onderzoeken bij ziekenhuisopname (d.w.z. vitale functies) worden verondersteld te worden verward door:

  - Kwaliteit van de metingen, toediening van inotropen en/of vasopressoren tijdens transport, toediening van propofol (negatief inotroop effect), geïnduceerde coma's en de noodzaak van mechanische beademing.

• Omdat sommige patiënten niet lang genoeg zullen overleven om 10 eenheden rode bloedcellen te ontvangen, is massale transfusie onderhevig aan verkeerde classificatie. Om deze misclassificatie te corrigeren, voegen de onderzoekers aan de massale transfusiedefinitie het gebruik toe van ≥ 3 RBC toegediend in het eerste uur (als de variabele beschikbaar is in het register).
• Aangenomen wordt dat de trauma-geïnduceerde coagulopathie als secundaire uitkomst wordt verstoord door antistollingsbehandelingen. Om de verstorende covariabele tegen te gaan, zullen de onderzoekers fibrinogeen < 1,5 g/L opnemen in de definitie van trauma-geïnduceerde coagulopathie. De onderzoekers zullen ook een subgroep van patiënten definiëren die al dan niet met anticoagulantia worden behandeld.

De onderzoekers erkennen dat er resterende verwarring zal zijn in onze dataset vanwege de aanwezigheid van niet-gemeten verwarring, waarvan sommige hierboven zijn vermeld. De werkelijk gemeten variabelen weerspiegelen echter de dagelijkse praktijk en daarom wordt aangenomen dat ze vergelijkbare confounding in dagelijkse beoordelingen weerspiegelen.

2. Analyse

2.1. Analyse methoden

2.1.1. Werkzaamheidsanalyses van primaire uitkomst

Eerst zullen de onderzoekers de nauwkeurigheid (algemene prestatie), discriminatie en kalibratie van de ABC-, TASH- en BATT-score beoordelen voor de voorspelling van massale transfusie bij traumapatiënten op de plaats van het trauma en bij de ziekenhuisopname.

2.1.2. Nauwkeurigheid

De nauwkeurigheid wordt beoordeeld aan de hand van de Brier-score. Waar Y de waargenomen uitkomst is en p de voorspelling van het model is. De Brier-score hangt af van de prevalentie van de uitkomst. De onderzoekers zullen ook de geschaalde Brier-score berekenen om rekening te houden met het basisrisico van massale transfusie.

De geschaalde Brier-score varieert van 0% tot 100% en geeft de mate van fout in de voorspelling aan. Een geschaalde Brier-score van 0% toont perfecte nauwkeurigheid.

2.1.3. Discriminatie

Discriminatie is het vermogen van de score om patiënten correct te identificeren met de uitkomst. De onderzoekers schatten de sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve waarschijnlijkheidsratio voor de gedefinieerde drempel van elke score (ABC, TASH, BATT).

De waarschijnlijkheidsratio is de waarschijnlijkheid van een positieve score bij een patiënt met de uitkomst in vergelijking met de waarschijnlijkheid van een positieve score bij een patiënt zonder de uitkomst. De positieve waarschijnlijkheidsratio is de verhouding tussen gevoeligheid en 1-specificiteit. De negatieve waarschijnlijkheidsratio is de verhouding van 1-gevoeligheid tot specificiteit. Een positieve waarschijnlijkheidsratio van 10 of hoger zal resulteren in een grote toename van de waarschijnlijkheid van de uitkomst. Een negatieve waarschijnlijkheidsratio van 0,1 of minder zal resulteren in een grote afname van de waarschijnlijkheid van de uitkomst.

De onderzoekers zullen de Receiving Operating Characteristic (ROC)-curve uitzetten, die de gevoeligheid is (true positives) op 1-specificiteit (false positives) voor elke gedefinieerde drempel van elke score. Een ideale score bereikt de linkerbovenhoek (allemaal terecht-positief zonder vals-positief). De onderzoekers zullen het gebied onder de ROC-curve (AUROC) schatten dat overeenkomt met de concordantiestatistiek (C-statistiek) voor binaire uitkomst. Een C-statistiek van 1,0 toont perfect onderscheidingsvermogen.

2.1.4. Kalibratie

Kalibratie is de overeenkomst tussen waargenomen en voorspelde uitkomsten. De onderzoekers schatten de kalibratie meestal als het verschil tussen de gemiddelde voorspelde en waargenomen kansen en de verhouding tussen het voorspelde en waargenomen aantal gebeurtenissen (P/O). De onderzoekers zullen de waargenomen en voorspelde kansen op massale transfusie uitzetten per deciel van de score en met lokale regressie op basis van het LOESS-algoritme. De onderzoekers zullen het kalibratie-intercept en de helling van de kalibratiegrafiek schatten als een maat voor de spreiding tussen de voorspelde en waargenomen uitkomst. Idealiter zou het snijpunt nul zijn, wat aangeeft dat de voorspellingen niet systematisch te laag of te hoog zijn en zou de helling 1 zijn.

Helaas kunnen de onderzoekers de kalibratie van de BATT-score niet schatten vanwege de andere uitkomst (dood door bloeding en niet de massale transfusie zoals de TASH- en ABC-score). Voor de BATT wordt de kalibratie beoordeeld met als uitkomst overlijden door bloeding of vroegtijdig overlijden.

2.1.1.1 Werkzaamheidsanalyses van secundaire uitkomsten

De onderzoekers zullen dezelfde analyse uitvoeren voor secundaire uitkomsten als voor de primaire uitkomst.

2.2 Ontbrekende gegevens

Vanwege het retrospectieve aspect van de studie op basis van een multicentrisch register, verwachten de onderzoekers dat er enkele ontbrekende gegevens zijn voor sommige voorspellers in het ziekenhuis en in het ziekenhuis.

2.2.1. Toerekening methode

Om het basisrisico voor de volledige dataset te schatten, zullen de onderzoekers ontbrekende voorspellers vervangen met behulp van meervoudige imputatie door kettingvergelijkingen op geslacht, leeftijd, systolische bloeddruk, ademhalingsfrequentie, hartslag, Glasgow-comaschaal, hemoglobine, base-exces, type letsel (penetrerende /bot) Instabiele bekkenfractuur en open/ontwrichte femurfractuur met 20 toegerekende dataset. Alle analyses en resultaten zullen aanwezig zijn in twee subgroepen: ontbrekende gegevens geïmputeerd en ontbrekende gegevens uitgesloten.

2.2.2. Vroege sterfgevallen en vroege sterfgevallen met bloeding als proxy voor dood door bloeding

Omdat de onderzoekers niet weten of de Zwitserse traumaregistratie de doodsoorzaak vastlegt, verwachten de onderzoekers enkele ontbrekende gegevens over overlijden als gevolg van bloedingen als secundaire uitkomst. In het geval van ontbrekende gegevens over secundaire uitkomsten, zullen de onderzoekers vroege sterfgevallen en vroege sterfgevallen met tekenen van bloeding gebruiken als proxy voor overlijden als gevolg van bloedingen. In het bijzonder zullen de onderzoekers sterfgevallen door alle oorzaken binnen 12 uur na verwonding opnemen (exclusief massale vernietiging van schedel of hersenen; verstikking, verdrinking en ophanging zijn al uitgesloten van de STR) en sterfgevallen tussen 12 en 24 uur met tekenen van bloeding (activering van grootschalig transfusieprotocol of bloed binnen 6 uur of een verkorte letselschaal (AIS) diagnose geassocieerd met bloeding: Bloedverlies >20%, Aorta [OF] Vena Cava [OF]halsslagader [OF]femorale [OF] Grote slagaders [OF]aders EN scheur, - Milt [OF] lever [OF] Nier [OF] Myocardium [EN] grote scheur, grote hemothorax, retroperitoneumbloeding).

2.3 Subgroepanalyses

Als de steekproefomvang het toelaat, zullen de onderzoekers subgroepanalyses uitvoeren in verschillende subpopulaties voor de primaire en secundaire uitkomstmaten. De onderzoekers zullen de volgende subgroepen creëren in onze MTP-studie:

• Subgroep 1: verdeel de populatie in twee groepen: met of zonder geïsoleerd ernstig traumatisch hersenletsel (TBI) met AIS HOOFD ≥ 3 en AIS thorax/abdominaal < 3 en/of AIS onderste extremiteit < 4.
• Subgroep 2: verdeel de bevolking in twee groepen: met of zonder antistollingsbehandeling vóór trauma.
• Subgroep 3: verdeel de populatie in twee groepen: met of zonder trauma-geïnduceerde coagulopathie.
• Subgroep 4: verdeel de dataset in prehospitale settings en in-hospital settings.
• Subgroep 5: Alle analyses en resultaten zullen aanwezig zijn in twee subgroepen: ontbrekende gegevens geïmputeerd en ontbrekende gegevens uitgesloten bij de volledige casusanalyse.

2.4 Statistische Software

Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van STATA-software (versie 16.0; Stata Corp, College Station, Texas, VS).

3 Ethische goedkeuring

Zoals verplicht in de Zwitserse wet (KVG), is STR door de Human Research Act (HRA) geautoriseerd als kwaliteitsregister voor de Hoog Gespecialiseerde Geneeskunde (HSM). Vanwege het retrospectieve aspect van onze observatiestudie op basis van een geanonimiseerde registratie (identiteit, geboortedatum, traumascène en ziekenhuislocatie onbekend) en volgens de Zwitserse wet door de HRA (art. 2), hebben de onderzoekers geen protocol nodig dat wordt voorgelegd aan een ethische commissie.

4. Conclusie

Dit statistisch analyseplan (SAP) presenteert de analyseprincipes van de MTP-studie en bespreekt de belangrijkste methodologische en statistische problemen. De onderzoekers hopen dat de resultaten van de MTP-studie zo transparant en robuust mogelijk zullen zijn, zodat de onderzoekers het risico op vooringenomenheid bij het rapporteren van uitkomsten en datagestuurde resultaten tot een minimum beperken.