Vorhersage von Massentransfusionen bei Traumapatienten (MTP)

1 Studienmethode

1.1 Studiendesign

Die MTP-STUDIE ist eine retrospektive, beobachtende, nicht-interventionelle Studie, die auf einem multizentrischen, anonymisierten Register basiert. Die Studie wird von der Notaufnahme des Universitätsspitals (CHUV) in Lausanne, Schweiz, durchgeführt. Das Studiendesign ist beobachtend und es wird keine Intervention als Teil des Studienprotokolls angewendet.

1.2 Berücksichtigung von Stichprobengröße und Power

Da seine Studie retrospektiv ist, ist die Stichprobengröße festgelegt. Die Anzahl der Teilnehmer hängt von der STR-Datenbank ab. Die Ermittler rechnen damit, die Daten von 10'000 Teilnehmern zu verwenden, die vom 1. Januar 2015 bis 31. Dezember 2019 im Schweizerischen Traumaregister erfasst sind. Es wird eine nachträgliche Leistungsberechnung durchgeführt.

1.3 Zeitpunkt der Endanalyse

Dieser statistische Analyseplan wird hinzugefügt, bevor der Datensatz empfangen wird und bevor Analysen durchgeführt werden. Nach Erhalt des Datensatzes prüfen die Ermittler die Datenkonsistenz. Nach Überprüfung der Datenbank erfolgt die statistische Auswertung (Oktober 2020)

1.4 Grundlegende Patientenmerkmale

1.4.1 Erhobene Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Die Beobachtungsstudie ist darauf ausgelegt, für jeden eingeschlossenen Patienten eine Reihe demografischer Daten, klinischer Untersuchungen im präklinischen oder im Krankenhaus, biochemischen Werten im Krankenhaus und bildgebenden Variablen aufzuzeichnen. Die Ermittler werden die Daten aus dem Schweizerischen Traumaregister (STR) extrahieren. Die Ermittler planen, die biologischen Parameter aus dem Register im Schockraumstadium zu extrahieren. Die klinischen Untersuchungen werden die ersten Maßnahmen im präklinischen und stationären Bereich sein.

1.4.1 Beschreibende Zusammenfassung der Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Die Prüfärzte listen allgemeine Patientenmerkmale in einer Basischarakteristiktabelle auf. Die Daten werden bei Normalverteilung als Mittelwert mit Standardabweichung (SD) oder bei verzerrten Daten als Median mit Interquartilsabstand dargestellt. Dichotome und kategoriale Daten werden in Proportionen dargestellt.

1.5 Angenommene verwirrende Kovariate

Die Mehrheit der angeforderten Variablen aus dem STR sind zwangsläufig korreliert, da die meisten sich auf den hämodynamischen Status des Patienten und die Schwere des Traumas beziehen. Die Werte der Variablen können durch nicht gemessene Faktoren wie Umwelteinflüsse, genetische oder psychologische Einflüsse verfälscht werden. Daher liefern die Ermittler ein Beispiel für mögliche Störvariablen:

• Klinische Untersuchungen im präklinischen Bereich (d.h. Herzfrequenz, systolischer Blutdruck, Atemfrequenz, Glasgow-Coma-Skala) werden vermutlich verwechselt durch:

  - Qualität der Messungen, Stress, Schmerz und Angst. Diese verwirrenden Kovariaten sollten für die statistische Analyse geringfügig sein.

• Klinische Untersuchungen bei Krankenhausaufnahme (d.h. Vitalzeichen) werden vermutlich verfälscht durch:

  - Qualität der Messungen, Gabe von Inotropika und/oder Vasopressoren während des Transports, Gabe von Propofol (negativ inotrope Wirkung), induziertes Koma und Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.

• Da einige Patienten nicht lange genug überleben, um 10 Einheiten roter Blutkörperchen zu erhalten, kann es bei Massivtransfusionen zu Fehlklassifizierungen kommen. Um diese Fehleinstufung zu korrigieren, fügen die Prüfärzte der Massivtransfusionsdefinition die Verwendung von ≥ 3 Erythrozyten hinzu, die in der ersten Stunde verabreicht werden (sofern die Variable im Register verfügbar ist).
• Es wird angenommen, dass die traumainduzierte Koagulopathie als sekundäres Ergebnis durch Antikoagulanzienbehandlungen verfälscht wird. Um der verwirrenden Kovariate entgegenzuwirken, werden die Prüfärzte das Fibrinogen < 1,5 g/l in die Definition der traumainduzierten Koagulopathie aufnehmen. Die Prüfärzte definieren auch eine Untergruppe von Patienten mit oder ohne Antikoagulanzienbehandlung.

Die Ermittler erkennen an, dass es aufgrund des Vorhandenseins von nicht gemessenem Confounding, von denen einige oben aufgeführt sind, in unserem Datensatz verbleibende Confounding geben wird. Die tatsächlich gemessenen Variablen spiegeln jedoch die tägliche Praxis wider und es wird daher angenommen, dass sie eine ähnliche Verwirrung bei täglichen Bewertungen widerspiegeln.

2. Analyse

2.1. Analysemethoden

2.1.1. Wirksamkeitsanalysen des primären Endpunkts

Zunächst werden die Ermittler die Genauigkeit (Gesamtleistung), Diskrimination und Kalibrierung des ABC-, TASH- und BATT-Scores für die Vorhersage einer Massivtransfusion bei Traumapatienten am Unfallort und bei der Krankenhauseinweisung bewerten.

2.1.2. Genauigkeit

Die Genauigkeit wird anhand des Brier-Scores bewertet. Wobei Y das beobachtete Ergebnis und p die Vorhersage des Modells ist. Der Brier-Score hängt von der Prävalenz des Ergebnisses ab, die Ermittler berechnen auch den skalierten Brier-Score, um das Basislinienrisiko einer Massentransfusion zu berücksichtigen.

Der skalierte Brier-Score reicht von 0 % bis 100 % und gibt den Grad des Vorhersagefehlers an. Ein skalierter Brier-Score von 0 % zeigt perfekte Genauigkeit.

2.1.3. Diskriminierung

Diskriminierung ist die Fähigkeit des Scores, Patienten anhand des Ergebnisses korrekt zu identifizieren. Die Prüfärzte schätzen die Sensitivität, Spezifität, das positive und negative Wahrscheinlichkeitsverhältnis für den definierten Schwellenwert jedes Scores (ABC, TASH, BATT).

Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis ist die Wahrscheinlichkeit eines positiven Scores bei einem Patienten mit dem Outcome im Vergleich zur Wahrscheinlichkeit eines positiven Scores bei einem Patienten ohne das Outcome. Das positive Wahrscheinlichkeitsverhältnis ist das Verhältnis von Sensitivität zu 1-Spezifität. Das negative Likelihood-Verhältnis ist das Verhältnis von 1-Sensitivität zu Spezifität. Ein positives Likelihood-Verhältnis von 10 oder mehr führt zu einer starken Erhöhung der Wahrscheinlichkeit des Ergebnisses. Ein negatives Wahrscheinlichkeitsverhältnis von 0,1 oder weniger führt zu einer starken Verringerung der Wahrscheinlichkeit des Ergebnisses.

Die Ermittler zeichnen die Receiving Operating Characteristic (ROC)-Kurve auf, bei der es sich um die Sensitivität (wahre positive Ergebnisse) auf 1-Spezifität (falsche positive Ergebnisse) für jeden definierten Schwellenwert jeder Bewertung handelt. Ein ideales Ergebnis erreicht die obere linke Ecke (alles wahr positiv ohne falsch positiv). Die Ermittler schätzen die Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC), die der Konkordanzstatistik (C-Statistik) für das binäre Ergebnis entspricht. Eine C-Statistik von 1,0 zeigt eine perfekte Unterscheidungsfähigkeit.

2.1.4. Kalibrierung

Kalibrierung ist die Übereinstimmung zwischen beobachteten und vorhergesagten Ergebnissen. Die Ermittler werden die Kalibrierung meistens als Differenz zwischen den mittleren vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten und dem Verhältnis der vorhergesagten und beobachteten Anzahl von Ereignissen (P/O) schätzen. Die Ermittler werden die beobachteten und vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten einer Massentransfusion nach Dezil der Punktzahl und mit lokaler Regression basierend auf dem LOESS-Algorithmus darstellen. Die Ermittler schätzen den Kalibrierungsabschnitt und die Steigung des Kalibrierungsplots als Maß für die Streuung zwischen dem vorhergesagten und dem beobachteten Ergebnis. Idealerweise wäre der Schnittpunkt Null, was darauf hinweist, dass die Vorhersagen weder systematisch zu niedrig noch zu hoch sind, und die Steigung wäre 1.

Leider können die Untersucher die Kalibrierung des BATT-Scores aufgrund seines unterschiedlichen Ergebnisses (Tod durch Blutung und nicht die Massivtransfusion wie beim TASH- und ABC-Score) nicht abschätzen. Für den BATT wird die Kalibrierung mit dem Ergebnis des Todes durch Blutung oder des frühen Todes bewertet.

2.1.1.1 Wirksamkeitsanalysen des sekundären Ergebnisses

Die Ermittler führen die gleiche Analyse für sekundäre Ergebnisse wie für das primäre Ergebnis durch.

2.2 Fehlende Daten

Aufgrund des retrospektiven Aspekts der Studie, die auf einem multizentrischen Register basiert, erwarten die Forscher, dass einige Daten für einige präklinische und innerklinische Prädiktoren fehlen.

2.2.1. Imputationsverfahren

Um das Ausgangsrisiko für den vollständigen Datensatz abzuschätzen, ersetzen die Ermittler fehlende Prädiktoren unter Verwendung mehrerer Imputationen durch verkettete Gleichungen zu Geschlecht, Alter, systolischem Blutdruck, Atemfrequenz, Herzfrequenz, Glasgow-Koma-Skala, Hämoglobin, Basenüberschuss, Art der Verletzung (penetrierende /stumpf) Instabile Beckenfraktur und offene/dislozierte Femurfraktur mit 20 imputierten Datensätzen. Alle Analysen und Ergebnisse werden in zwei Untergruppen dargestellt: fehlende Daten imputiert und fehlende Daten ausgeschlossen.

2.2.2. Frühe Todesfälle und frühe Todesfälle mit Blutungen als Stellvertreter für den Tod aufgrund von Blutungen

Da die Ermittler nicht wissen, ob das Schweizerische Traumaregister die Todesursache erfasst, erwarten die Ermittler einige fehlende Daten zum Tod durch Blutung als sekundäres Ergebnis. Im Falle fehlender Daten zu sekundären Endpunkten verwenden die Prüfärzte frühe Todesfälle und frühe Todesfälle mit Anzeichen von Blutungen als Ersatz für Todesfälle aufgrund von Blutungen. Insbesondere werden die Ermittler Todesfälle aus allen Ursachen innerhalb von 12 Stunden nach der Verletzung (ausgenommen massive Zerstörung von Schädel oder Gehirn; Asphyxie, Ertrinken und Erhängen sind bereits von der STR ausgeschlossen) und Todesfälle zwischen 12 und 24 Stunden mit Anzeichen von Blutungen (Aktivierung von Massivtransfusionsprotokoll oder Blut innerhalb von 6 Stunden oder Diagnose einer abgekürzten Verletzungsskala (AIS) im Zusammenhang mit Blutungen: Blutverlust > 20 %, Aorta [ODER] Hohlvene [ODER] Halsschlagader [ODER] Femur [ODER] Hauptarterien [ODER] Venen UND Verletzung, - Milz [ODER] Leber [ODER] Niere [ODER] Myokard [UND] große Verletzung, großer Hämothorax, retroperitoneale Blutung).

2.3 Subgruppenanalysen

Wenn die Stichprobengröße dies zulässt, führen die Ermittler Subgruppenanalysen in verschiedenen Subpopulationen für die primären und sekundären Ergebnisse durch. Die Prüfärzte werden in unserer MTP-Studie die folgenden Untergruppen erstellen:

• Untergruppe 1: Unterteilung der Population in zwei Gruppen: mit oder ohne isoliertem schwerem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) mit AIS HEAD ≥ 3 und AIS Thorax/Abdominal < 3 und/oder AIS Lower Extremity < 4.
• Untergruppe 2: Unterteilen Sie die Bevölkerung in zwei Gruppen: mit oder ohne Antikoagulationsbehandlung vor Trauma.
• Untergruppe 3: Unterteilen Sie die Bevölkerung in zwei Gruppen: mit oder ohne traumainduzierte Koagulopathie.
• Untergruppe 4: Unterteilen Sie den Datensatz in präklinische und innerklinische Settings.
• Untergruppe 5: Alle Analysen und Ergebnisse werden in zwei Untergruppen präsentiert: fehlende Daten imputiert und fehlende Daten ausgeschlossen mit der vollständigen Fallanalyse.

2.4 Statistiksoftware

Alle Analysen werden mit der STATA-Software (Version 16.0; Stata Corp, College Station, Texas, USA) durchgeführt.

3 Ethische Anerkennung

Wie im Schweizer Gesetz (KVG) zwingend vorgeschrieben, ist STR durch das Humanforschungsgesetz (HFG) als Qualitätsregister für die Hochspezialisierte Medizin (HSM) zugelassen. Aufgrund des retrospektiven Aspekts unserer Beobachtungsstudie basierend auf einem anonymisierten Register (Identität, Geburtsdatum, Traumaort und Spitalort unbekannt) und gemäss schweizerischem Recht durch das HFG (Art. 2) benötigen die Prüfer keine Protokollvorlage bei einer Ethikkommission.

4. Fazit

Dieser statistische Analyseplan (SAP) stellt die Analyseprinzipien der MTP-Studie vor und erörtert ihre wichtigsten methodischen und statistischen Bedenken. Die Prüfärzte hoffen, dass die Ergebnisse der MTP-Studie so transparent und belastbar wie möglich sein werden, sodass die Prüfärzte das Risiko von Ergebnisberichtsverzerrungen und datengesteuerten Ergebnissen minimieren.