Förutsägelse av massiv transfusion hos traumapatienter (MTP)

1 Studiemetod

1.1 Studiedesign

MTP STUDY är en retrospektiv, observationell, icke-interventionell studie baserad på ett multicentriskt, anonymiserat register. Studien genomförs av akutmottagningen vid universitetssjukhuset (CHUV) i Lausanne, Schweiz. Studiedesignen är observationell och ingen intervention tillämpas som en del av studieprotokollet.

1.2 Övervägande av provstorlek och effekt

Eftersom hans studie är retrospektiv är urvalsstorleken fast. Antalet deltagare kommer att bero på STR-databasen. Utredarna räknar med att använda data från 10 000 deltagare som ingår i det schweiziska traumaregistret från 1 januari 2015 till 31 december 2019. En post-hoc effektberäkning kommer att utföras.

1.3 Tidpunkt för slutanalys

Denna statistiska analysplan läggs till innan datauppsättningen tas emot och innan några analyser har utförts. Efter att ha mottagit datauppsättningen kommer utredarna att kontrollera datakonsistensen. När databasen har kontrollerats kommer statistisk analys att utföras (oktober 2020)

1.4 Baslinjepatientegenskaper

1.4.1 Insamlade baslinjepatientegenskaper

Observationsstudien är utformad för att registrera en uppsättning demografiska data, klinisk undersökning i prehospital eller på sjukhusmiljö, biokemiska värden på sjukhus och avbildningsvariabler för varje inkluderad patient. Utredarna kommer att extrahera uppgifterna från det schweiziska traumaregistret (STR). Utredarna planerar att ta ut de biologiska parametrarna ur registret i traumarumsstadiet. De kliniska undersökningarna blir de första åtgärderna på pre- och sjukhusstadiet.

1.4.1 Beskrivande sammanfattning av baslinjepatientegenskaper

Utredarna kommer att lista allmänna patientegenskaper i en baslinjekarakteristiktabell. Data kommer att presenteras som medelvärde med standardavvikelse (SD) vid normalfördelning eller som median med interkvartilintervall vid skeva data. Dikotoma och kategoriska data kommer att presenteras i proportioner.

1.5 Antagen konfunderande kovariat

Majoriteten av de begärda variablerna från STR är oundvikligen korrelerade, eftersom de flesta relaterar till patientens hemodynamiska status och traumats svårighetsgrad. Variablernas värden kan förväxlas av omättade faktorer, såsom miljömässiga, genetiska eller psykologiska påverkan. Därför ger utredarna ett exempel på möjliga förvirrande variabler:

• Kliniska undersökningar i prehospitala miljöer (dvs. hjärtfrekvens, systoliskt blodtryck, andningsfrekvens, Glasgow Coma-skalan) antas förväxlas av:

  - Kvalitet på mätningarna, stress, smärta och oro. Dessa konfunderande kovariater bör vara mindre för den statistiska analysen.

• Kliniska undersökningar vid sjukhusinläggning (dvs. vitala tecken) antas förväxlas av:

  - Kvalitet på mätningarna, administrering av inotroper och/eller vasopressorer under transport, administrering av propofol (negativ inotrop effekt), inducerad koma och behov av mekanisk ventilation.

• Eftersom vissa patienter inte kommer att överleva tillräckligt länge för att få 10 enheter röda blodkroppar, är massiv transfusion föremål för felklassificering. För att korrigera denna felklassificering lägger utredarna till i definitionen av massiv transfusion användningen av ≥ 3 RBC administrerade under den första timmen (om variabeln finns tillgänglig i registret).
• Den traumainducerade koagulopatin som sekundärt resultat antas vara förvirrad av antikoagulantiabehandlingar. För att motverka den förvirrande kovariaten kommer utredarna att inkludera fibrinogen < 1,5 g/L i definitionen av traumainducerad koagulopati. Utredarna kommer också att definiera en undergrupp av patienter med antikoagulantiabehandling eller inte.

Utredarna erkänner att det kommer att finnas kvarstående förvirring i vår datauppsättning på grund av förekomsten av omätad förvirring, av vilka några listas ovan. De faktiska uppmätta variablerna återspeglar dock daglig praxis och antas därför återspegla liknande förväxlingar i dagliga bedömningar.

2. Analys

2.1. Analysmetoder

2.1.1. Effektanalyser av primärt utfall

Först kommer utredarna att bedöma noggrannheten (övergripande prestanda), diskriminering och kalibrering av ABC-, TASH- och BATT-poäng för förutsägelse av massiv transfusion hos traumapatienter på traumaplatsen och vid sjukhusinläggningen.

2.1.2. Noggrannhet

Noggrannheten kommer att bedömas med hjälp av Brier-poängen. Där Y är det observerade resultatet och p är modellens förutsägelse. Brier-poängen beror på prevalensen av resultatet, utredarna kommer också att beräkna den skalade Brier-poängen för att ta hänsyn till baslinjerisken för massiv transfusion.

Den skalade Brier-poängen sträcker sig från 0 % till 100 % och indikerar graden av fel i förutsägelsen. En skalad Brier-poäng på 0 % visar perfekt noggrannhet.

2.1.3. Diskriminering

Diskriminering är poängens förmåga att korrekt identifiera patienter med resultatet. Utredarna kommer att uppskatta sensitivitet, specificitet, positiva och negativa sannolikhetsförhållande för den definierade tröskeln för varje poäng (ABC, TASH, BATT).

Sannolikhetskvoten är sannolikheten för ett positivt resultat hos en patient med utfallet jämfört med sannolikheten för ett positivt resultat hos en patient utan utfallet. Det positiva sannolikhetsförhållandet är förhållandet mellan sensitivitet och 1-specificitet. Det negativa sannolikhetsförhållandet är förhållandet mellan 1-känslighet och specificitet. En positiv sannolikhetskvot på 10 eller högre kommer att resultera i en stor ökning av sannolikheten för utfallet. En negativ sannolikhetskvot på 0,1 eller mindre kommer att resultera i en stor minskning av sannolikheten för utfallet.

Utredarna kommer att plotta kurvan för mottagningskarakteristik (ROC) som är känsligheten (sanna positiva) på 1-specificitet (falskt positiva) för varje definierat tröskelvärde för varje poäng. En idealisk poäng kommer att nå det övre vänstra hörnet (alla sant positiva utan falskt positivt). Utredarna kommer att uppskatta arean under ROC-kurvan (AUROC) som motsvarar konkordansstatistiken (C-Statistic) för binärt utfall. En C-statistik på 1,0 visar perfekt särskiljningsförmåga.

2.1.4. Kalibrering

Kalibrering är överensstämmelsen mellan observerade och förutspådda resultat. Utredarna kommer för det mesta att uppskatta kalibrering som skillnaden mellan medelvärdet av förutsagda och observerade sannolikheter och förhållandet mellan det förutsagda och observerade antalet händelser (P/O). Utredarna kommer att plotta de observerade och förutspådda sannolikheterna för massiv transfusion efter decil av poängen och med lokal regression baserad på LOESS-algoritmen. Utredarna kommer att uppskatta kalibreringsavsnittet och lutningen för kalibreringsdiagrammet som ett mått på spridningen mellan förutsagt och observerat resultat. Idealiskt skulle skärningen vara noll, vilket indikerar att förutsägelserna varken är systematiskt för låga eller för höga och lutningen skulle vara 1.

Tyvärr kan utredarna inte uppskatta kalibreringen av BATT-poängen på grund av dess olika utfall (död på grund av blödning och inte den massiva transfusionen som TASH- och ABC-poängen). För BATT kommer kalibreringen att bedömas med dödsfall på grund av blödning eller tidig död.

2.1.1.1 Effektanalyser av sekundärt utfall

Utredarna kommer att utföra samma analys för sekundära utfall som det primära resultatet.

2.2 Saknade data

På grund av den retrospektiva aspekten av studien baserad på ett multicentriskt register, förväntar sig utredarna att ha vissa saknade data för vissa prehospitala och in-hospitala prediktorer.

2.2.1. Imputeringsmetod

För att uppskatta baslinjerisken för hela datamängden kommer utredarna att ersätta saknade prediktorer med hjälp av multipel imputering med kedjade ekvationer på kön, ålder, systoliskt blodtryck, andningsfrekvens, hjärtfrekvens, Glasgow-komaskala, hemoglobin, basöverskott, typ av skada (penetrerande /blunt) Instabil bäckenfraktur och öppen/dislokerad lårbensfraktur med 20 imputerade dataset. Alla analyser och resultat kommer att finnas i två undergrupper: saknade data imputerade och saknade data exkluderas.

2.2.2. Tidiga dödsfall och tidiga dödsfall med blödning som proxy för död på grund av blödning

Eftersom utredarna inte vet om det schweiziska traumaregistret registrerar dödsorsaken, förväntar sig utredarna att vissa saknade data om dödsfall på grund av blödning är ett sekundärt resultat. I händelse av att data saknas om sekundära utfall kommer utredarna att använda tidiga dödsfall och tidiga dödsfall med tecken på blödning som en proxy för död på grund av blödning. Specifikt kommer utredarna att inkludera dödsfall av alla orsaker inom 12 timmar efter skada (exklusive massiv förstörelse av skalle eller hjärna; asfyxi, drunkning och hängning är redan uteslutna från STR) och dödsfall mellan 12 till 24 timmar med tecken på blödning (Aktivering av massivt transfusionsprotokoll eller blod inom 6 timmar eller en förkortad diagnos på skadeskala (AIS) associerad med blödning: Blodförlust >20 %, Aorta [OR] Vena Cava [OR]carotis [OR]femoral [OR]Major artärer [OR]vener AND laceration, - Mjälte [ELLER] lever [ELLER] Njure [ELLER] Myokard [OCH] större skärsår, större blödning, retroperitoneumblödning).

2.3 Undergruppsanalyser

Om urvalsstorleken tillåter kommer utredarna att genomföra subgruppsanalyser i olika subpopulationer för de primära och sekundära resultaten. Utredarna kommer att skapa följande undergrupper i vår MTP-studie:

• Undergrupp 1: dela in befolkningen i två grupper: med eller utan isolerad allvarlig traumatisk hjärnskada (TBI) med AIS HEAD ≥ 3 och AIS thorax/abdominal < 3 och/eller AIS nedre extremitet < 4.
• Undergrupp 2: dela in befolkningen i två grupper: med eller utan antikoagulationsbehandling före trauma.
• Undergrupp 3: dela in befolkningen i två grupper: med eller utan traumainducerad koagulopati.
• Undergrupp 4: dela upp datauppsättningen i prehospitala inställningar och inställningar på sjukhus.
• Undergrupp 5: Alla analyser och resultat kommer att delas in i två undergrupper: saknade data imputerade och saknade data exkluderas med den fullständiga fallanalysen.

2.4 Statistisk programvara

Alla analyser kommer att utföras med programvaran STATA (version 16.0; Stata Corp, College Station, Texas, USA).

3 Etiskt godkännande

Som är obligatoriskt i schweizisk lag (KVG), är STR auktoriserat av Human Research Act (HRA) som ett kvalitetsregister för högspecialiserad medicin (HSM). På grund av den retrospektiva aspekten av vår observationsstudie baserad på ett anonymiserat register (identitet, födelsedatum, traumaplats och sjukhusplats okänd) och enligt den schweiziska lagen av HRA (art. 2), behöver utredarna inte lämna in ett protokoll till en etisk kommitté.

4. Slutsats

Denna statistiska analysplan (SAP) presenterar principerna för analys av MTP-studien och diskuterar dess viktigaste metodologiska och statistiska problem. Utredarna hoppas att resultaten av MTP-studien ska vara så transparenta och robusta som möjligt, så att utredarna minimerar risken för utfallsrapporteringsbias och datadrivna resultat.