IPRP 反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS)

若者の重度の慢性疼痛は衰弱性があり、一般的であり、治療の選択肢が限られているため、重大な公衆衛生上の問題となっています。 重度の慢性疼痛は、日常生活機能に重大な影響を与える、3 か月以上持続する痛みとして定義されます（例: 睡眠、精神的健康、学校、仕事、活動）。 これは非常に蔓延しており、カナダでは10万人から16万人の若者に発生しており、これは自閉症スペクトラム障害の発症率に匹敵します。 管理せずに放置すると、成人になっても持続的な痛みや精神的健康上の問題を引き起こす可能性があり、社会に多大なコスト（年間72億カナダドル）をもたらす可能性があります。 慢性疼痛に対処する治療法のほとんどは「画一的なアプローチ」を採用しており、併存する精神的健康状態を考慮していないため、治療効果はわずかです。

2014 年、アルバータ小児病院 (ACH) のヴィ リデル小児疼痛リハビリテーション プログラムは、重度の慢性疼痛とそれに伴う機能障害を持ち、標準的な外来治療では対応できない若者を対象とした、カナダ初の小児集中疼痛リハビリテーション プログラム (IPRP) を設立しました。痛みの治療法。 ACH での IPRP には、学際的なチーム（例: 心理学、理学療法、家族療法）。 このリハビリテーション プログラムは、若者とその家族が通常の日常生活を取り戻すのを助けることを目的として、自己管理戦略を教えます。 他の集中リハビリテーション プログラムと同様に、IPRP からの退院時に、若者は不安が軽減され、抑うつ症状が軽減され、機能が向上したと報告しましたが、自己申告の痛みの強さは変化しませんでした。 通常の日常生活に戻ることで、若者は痛みに対処できるようになり、時間の経過とともに痛みは消失すると一般に考えられています。 ただし、これを裏付ける証拠は限られています。 IPRP における若者の長期追跡調査により、日常活動における痛みによる干渉が減少していることが明らかになりました。 しかし、IPRP の 1 年後、若者の自己申告によるうつ病と生活の質の評価は、IPRP を完了する前の評価と変わらなかった。 長期的な回復を改善し、本人、その家族、社会の苦しみの負担を軽減するためには、重度の慢性痛を持つ若者の痛みや痛みに関連した障害を軽減するために、証拠に基づいた的を絞った介入が必要です。

慢性疼痛治療​​が証拠に基づいているためには、重度の慢性疼痛の発症と維持の根底にある既知の神経生物学的および心理学的プロセスを利用する必要があります。 2016 年 8 月、調査員は IPRP の若者の一部をベースライン時とプログラムからの退院時に再度スキャンし始めました。 この神経画像データ（23人の青少年をそれぞれ2回スキャン）の予備解析では、影響を受けた青少年のベースラインから退院までの間、背外側前頭前野（DLPFC）の感情的刺激に対する機能的反応が低下し、これは内在化する精神的健康症状の減少に比例することが示唆された。

DLPFC は、大きくて機能的に不均一な脳領域です。 これは一般に、適切な行動反応の促進とトップダウンの調整に関連しています。 したがって、痛みに関しては、痛みの検出と痛みの抑制の両方に関与していることが示されています。 DLPFC が疼痛調節に関与していることを考えると、DLPFC が治療標的として機能する可能性は考えられます。

反復経頭蓋刺激 (rTMS) を使用して DLPFC を標的にすることにより、研究者は IPRP に関連する結果を向上させることができる可能性があります。 私たちの施設の研究は、DLPFCのrTMSが治療抵抗性の大うつ病性障害を持つ若者を治療するための安全で効果的な方法であることを実証しました。 治療抵抗性の大うつ病性障害に加えて、DLPFC の rTMS は成人の慢性疼痛の管理にも効果的であることがわかっています。 rTMS は磁場を使用して、脳の小さな標的領域を非侵襲的に刺激します。 磁気コイルは、電磁誘導によってコイルの直下の脳領域に小さな電流を生成します。 磁気共鳴画像法 (MRI) を使用すると、DLPFC などの特定の脳領域を特定して標的とすることができ、患者の症状を治療するための個別のアプローチが提供されます。 現在まで、rTMS は若者の痛みや併存する精神的健康状態の管理には利用されていません。 研究者らは、非盲検臨床試験研究デザインを使用して、IPRPにrTMSを追加することで痛みの強さが軽減され、標準的なIPRPケアに関連する脳と行動の変化が促進され、重度の慢性疼痛を抱える若者の転帰が改善されるかどうかを検討する予定である。

目的 1: IPRP に加えて rTMS を行うと、重度の慢性疼痛のある若者の自己申告による痛みの強度がベースラインから退院時まで減少するかどうかを判断します。 仮説 1: IPRP に rTMS を追加すると、重度の慢性疼痛のある若者のベースラインから退院時までの自己申告の痛みの強度が減少します。

目的 2: IPRP に加えて rTMS を受けた若者と IPRP だけを受けた若者の方が、ベースラインから退院までの転帰がより大きく改善したかどうかを調査します。 仮説 2: IPRP に rTMS を追加すると、ベースラインから退院までの間に、感情的刺激に対する DLPFC の反応性が大幅に低下し、自己申告による痛みの強さ、機能障害、不安、うつ病、および心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の症状が大幅に減少します。標準的なIPRPを受けた若者と比較。

目的 3: IPRP に加えて rTMS を受けた若者と IPRP 単独を受けた若者において、IPRP 後の変化が退院後も持続するかどうかを調べる。 仮説 3: 親と自己申告。

方法：2020年11月から2023年までの間、重度の慢性疼痛を持つ10歳から18歳の若者25名がIPRPに参加するよう招待される。 標準的な 3 週間の IPRP に加え、青少年はロボット制御の Magstim SuperRapid2 空冷 90 mm 8 の字コイル (Magstim、ウェールズ英国) を利用した rTMS 介入を受けます。 治療抵抗性の大うつ病性障害を患う若者向けの標準化されたプロトコールに従い、rTMSは、機能画像法で定義された個人のDLPFCに、平日の同じ時間帯に37.5分間、3週間（合計15日間）適用されます。 参加者は、1日目、6日目、11日目に小児TMS安全性および忍容性測定(20)を使用して有害事象および忍容性についてモニタリングされます。 若者はベースライン時に 3T MRI を受け、IPRP から退院します。 構造画像と機能画像の両方が取得されます。 ベースラインおよび退院時に、青少年は、痛み、機能障害、不安、抑うつおよび PTSD の症状を評価する一連の信頼できる検証済みのアンケートにも回答します。

rTMS: 運動誘発電位は、安静時の運動閾値を決定するために記録されます。 最初に、DLPFC ターゲット サイトを特定するために、国家への線に沿ってホットスポットの 5 センチメートル前方の頭皮の位置にマークを付ける 5 センチメートル ルールが適用されます。 ニューロナビゲーション システム (Brainsight2、Rogue Research、モントリオール) を使用して、TMS コイルがリアルタイムで監視され、個人の機能的 MRI と同時登録されます。 ニューロナビゲーションは、正確な DLPFC ターゲティングを確認するために使用されます。 続いて、TMS コイルを頭皮の接線方向に配置し、正中線に対して 45 度の角度を付けて、機械アームを使用して DLPFC 上に固定します。

rTMS は 10 Hz で適用されます。 各トレインは、4 秒間の 40 個のしきい値 (100% 静止モーターしきい値) パルスで構成され、トレイン間の間隔は 26 秒です。 治療セッションは 37.5 分間 (75 トレイン/3,000 パルス) 続き、3 週間 (合計 15 日間) の間、毎日平日の同じ時間に行われます。 TMS の間は、受動的な活動 (映画やテレビを見る、音楽を聴くなど) のみが許可されます。 治療抵抗性の大うつ病性障害を有する若者における既存のrTMSの証拠に基づいて、3週間の治療が選択されました。

神経画像化: 皮質ボリュームは、T1 強調解剖学的スキャンから取得されます。 FreeSurfer は、脳構造画像の処理、編集、セグメント化に使用されます。 自動偵察パイプラインは、脳抽出、画像レジストレーション、動きと強度の補正、セグメンテーション/パーセレーションを実行するために使用されます。各画像は手動でチェックされ、皮質ボリュームが抽出されます。

機能的磁気共鳴画像 (fMRI) は、以前の IPRP 神経画像研究で使用された顔の感情の検証済み画像の提示中に、血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号変化を検出するために使用されます。 このパラダイムは、中立、幸せ、恐怖の表情を描いた女性と男性の個人からの 36 枚の標準化された写真で構成されています。 これらの写真は 4 つのブロックにランダム化されて 4 回提示され、各顔は 300 ミリ秒の刺激を挟んで 200 ミリ秒間提示されます。 研究者らは、SPM で標準的な前処理 (スライス時間補正、B0 アンワーピング、動き補正、バンドパス時間フィルタリング、テンプレートの登録およびスムージング) を適用します。 モーションは ART ツールボックスを使用して検閲されます。 第 2 レベルの分析は、経時的およびグループ間のコントラストの違いを比較するために使用されます。 すべての統計検定は多重比較のために補正されます (クラスター補正された誤検出率 q<0.05、クラスター形成高さのしきい値は p<0.001)。

最後に、静止状態の fMRI スキャンが取得され、SPM で標準的な前処理が行われます。 モーションは ART ツールボックスを使用して検閲されます。 FreeSurfer から派生した皮質マスクは、fMRI 機能接続解析のシード領域として使用されます。 DLPFC の時間経過が抽出され、他のすべての脳領域との相関関係を特定するための回帰変数として使用されます。 第 2 レベルの分析は、経時的およびグループ間の機能的接続性の違いをテストするために使用されます。 すべての統計検定は多重比較のために修正されます。