Powtarzana przezczaszkowa stymulacja magnetyczna IPRP (rTMS)

Ciężki przewlekły ból u młodzieży jest wyniszczający, powszechny i ​​ma ograniczone możliwości leczenia, co czyni go głównym problemem zdrowia publicznego. Ciężki ból przewlekły definiuje się jako ból utrzymujący się przez trzy miesiące lub dłużej, który znacząco wpływa na codzienne funkcjonowanie (np. sen, zdrowie psychiczne, szkoła, praca, aktywność). Jest bardzo rozpowszechniony, występuje u 100 000 do 160 000 młodych ludzi w Kanadzie - porównywalnie do wskaźników zaburzeń ze spektrum autyzmu. Nieleczona może prowadzić do uporczywego bólu i problemów ze zdrowiem psychicznym w wieku dorosłym, powodując ogromne koszty dla społeczeństwa (7,2 miliarda CAD rocznie). Większość metod leczenia bólu przewlekłego opiera się na „uniwersalnym podejściu”, które nie uwzględnia współistniejących chorób psychicznych, przyczyniając się do niewielkich efektów leczenia.

W 2014 r. program Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program w Alberta Children's Hospital (ACH) ustanowił pierwszy w Kanadzie program intensywnej rehabilitacji bólu dzieci (IPRP) skierowany do młodzieży z ciężkim przewlekłym bólem i wynikającą z tego niepełnosprawnością funkcjonalną, która nie reaguje na standardowe leczenie ambulatoryjne terapie przeciwbólowe. IPRP w ACH obejmuje 3-tygodniową rehabilitację jednodniową, prowadzoną przez interdyscyplinarny zespół (np. psychologia, fizjoterapia, terapia rodzin). Ten program rehabilitacyjny uczy strategii samozarządzania, których celem jest pomoc młodzieży i ich rodzinom w powrocie do normalnego codziennego funkcjonowania. Podobnie jak w przypadku innych intensywnych programów rehabilitacyjnych, przy wypisie z IPRP młodzież zgłaszała mniej lęku, mniej objawów depresyjnych i lepsze funkcjonowanie, chociaż samoocena natężenia bólu pozostała niezmieniona. Powszechnie uważa się, że wracając do normalnych, codziennych zajęć, młodzież nauczy się funkcjonować z bólem, a ból z czasem ustąpi. Istnieją jednak ograniczone dowody na poparcie tego. Długoterminowa obserwacja młodzieży w IPRP wykazała zmniejszenie ingerencji bólu w codzienne czynności. Jednak rok po IPRP samooceny depresji i jakości życia zgłaszane przez młodzież nie różniły się od ich ocen przed ukończeniem IPRP. W celu poprawy długoterminowej rekonwalescencji i zmniejszenia ciężaru cierpienia jednostki, jej rodziny i społeczeństwa, potrzebne są oparte na dowodach i ukierunkowane interwencje w celu zmniejszenia bólu i niepełnosprawności związanej z bólem u młodzieży z ciężkim bólem przewlekłym.

Aby leczenie bólu przewlekłego było oparte na dowodach, musi opierać się na znanych procesach neurobiologicznych i psychologicznych leżących u podstaw rozwoju i utrzymywania się silnego bólu przewlekłego. W sierpniu 2016 r. śledczy rozpoczęli skanowanie podzbioru młodzieży w naszym IPRP na początku i ponownie po zwolnieniu z programu. Wstępna analiza tych danych z neuroobrazowania (23 młodych ludzi z 2 skanami każdy) sugerowała zmniejszone reakcje funkcjonalne na bodźce emocjonalne w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (DLPFC) od wartości początkowej do wypisu dotkniętej chorobą młodzieży, proporcjonalnie do zmniejszenia internalizacji objawów zdrowia psychicznego.

DLPFC to duży i funkcjonalnie niejednorodny obszar mózgu. Na ogół wiąże się to z kierowaniem odpowiednimi reakcjami behawioralnymi i modulacją odgórną. Dlatego w odniesieniu do bólu wykazano, że jest zaangażowany zarówno w wykrywanie bólu, jak iw tłumienie bólu. Biorąc pod uwagę jego zaangażowanie w modulację bólu, możliwe jest, że DLPFC może służyć jako cel terapeutyczny.

Celując w DLPFC za pomocą powtarzalnej stymulacji przezczaszkowej (rTMS), badacze mogą poprawić wyniki związane z IPRP. Praca z naszej instytucji wykazała, że ​​rTMS DLPFC jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia młodzieży z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym. Stwierdzono, że oprócz opornego na leczenie dużego zaburzenia depresyjnego rTMS z DLPFC jest również skuteczny w leczeniu przewlekłego bólu u dorosłych. rTMS wykorzystuje pole magnetyczne do nieinwazyjnej stymulacji małych docelowych obszarów mózgu. Cewka magnetyczna wytwarza małe prądy elektryczne w obszarze mózgu tuż pod cewką poprzez indukcję elektromagnetyczną. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) może pomóc zidentyfikować i ukierunkować określone obszary mózgu, takie jak DLPFC, zapewniając zindywidualizowane podejście do leczenia objawów pacjenta. Do tej pory rTMS nie był wykorzystywany do radzenia sobie z bólem i współistniejącymi chorobami psychicznymi u młodzieży. Korzystając z otwartego projektu badania klinicznego, badacze zbadają, czy dodanie rTMS do IPRP zmniejsza intensywność bólu i wzmacnia zmiany mózgowe i behawioralne związane ze standardową opieką IPRP w celu poprawy wyników młodzieży z ciężkim przewlekłym bólem.

Cel 1: Ustalenie, czy rTMS w połączeniu z IPRP zmniejsza zgłaszaną przez pacjentów intensywność bólu od wartości wyjściowej do wypisu u młodzieży z ciężkim przewlekłym bólem. Hipoteza 1: Dodanie rTMS do IPRP spowoduje zmniejszenie zgłaszanej przez samych siebie intensywności bólu od wartości wyjściowej do wypisu u młodzieży z ciężkim przewlekłym bólem.

Cel 2: Zbadanie, czy młodzież, która przechodzi rTMS oprócz IPRP w porównaniu z samym IPRP, ma większą poprawę wyników od wartości początkowej do wypisu. Hipoteza 2: Dodanie rTMS do IPRP spowoduje większy spadek reakcji DLPFC na bodźce emocjonalne i większy spadek zgłaszanej przez samych siebie intensywności bólu, niepełnosprawności funkcjonalnej, lęku, depresji i objawów zespołu stresu pourazowego (PTSD) między punktem wyjściowym a wypisem jako w porównaniu z młodzieżą, która przeszła standardowe IPRP.

Cel 3: Zbadanie, czy zmiany po IPRP utrzymują się poza wypisem u młodzieży, która przeszła rTMS oprócz IPRP w porównaniu z samym IPRP. Hipoteza 3: Rodzic i samoopis.

Metody: W okresie od listopada 2020 do 2023 roku 25 młodych ludzi w wieku 10-18 lat z silnym bólem przewlekłym zostanie zaproszonych do udziału w IPRP. Oprócz standardowego trzytygodniowego IPRP, młodzież otrzyma interwencję rTMS z wykorzystaniem sterowanej przez robota Magstim SuperRapid2, chłodzonej powietrzem cewki 90 mm w kształcie ósemki (Magstim, Walia, Wielka Brytania). Zgodnie ze standardowymi protokołami dla młodzieży z dużym zaburzeniem depresyjnym opornym na leczenie, rTMS zostanie zastosowany do DLPFC danej osoby, zgodnie z definicją za pomocą obrazowania czynnościowego, przez 37,5 minuty dziennie, o tej samej porze dnia, przez okres trzech tygodni (łącznie 15 dni). Uczestnicy będą monitorowani pod kątem zdarzeń niepożądanych i tolerancji za pomocą Pediatric TMS Safety and Tolerability Measure (20) w dniach 1, 6 i 11. Młodzież zostanie poddana badaniu MRI 3T na początku badania i wypisie z IPRP. Uzyskane zostaną zarówno obrazy strukturalne, jak i funkcjonalne. Na początku i przy wypisie młodzież wypełni również zestaw wiarygodnych i zweryfikowanych kwestionariuszy oceniających ból, niepełnosprawność funkcjonalną, lęk, objawy depresyjne i PTSD.

rTMS: Motoryczne potencjały wywołane zostaną zarejestrowane w celu określenia spoczynkowego progu motorycznego. Początkowo, aby zlokalizować miejsce docelowe DLPFC, zostanie zastosowana zasada pięciu centymetrów, w której zostanie zaznaczona pozycja skóry głowy pięć centymetrów przed hotspotem wzdłuż linii do kraju. Wykorzystując system neuronawigacji (Brainsight2, Rogue Research, Montreal), cewka TMS będzie monitorowana w czasie rzeczywistym i współrejestrowana z funkcjonalnym MRI danej osoby. Neuronawigacja zostanie wykorzystana do potwierdzenia dokładnego namierzania DLPFC. Cewka TMS zostanie następnie umieszczona stycznie do skóry głowy i ustawiona pod kątem 45 stopni do linii środkowej i zamocowana nad DLPFC za pomocą mechanicznego ramienia.

rTMS zostanie zastosowany przy 10 Hz. Każdy pociąg będzie składał się z 40 impulsów progowych (100% progu spoczynkowego silnika) w ciągu 4 sekund z przerwą między pociągami wynoszącą 26 sekund. Sesje lecznicze będą trwały 37,5 minuty (75 pociągów/3000 impulsów) i odbywać się będą o tej samej porze każdego dnia tygodnia przez okres trzech tygodni (łącznie 15 dni). Podczas TMS dozwolone będą tylko czynności pasywne (tj. oglądanie filmów lub telewizji, słuchanie muzyki). Wybrano trzytygodniowe leczenie na podstawie istniejących dowodów rTMS u młodzieży z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym.

Neuroobrazowanie: Objętości korowe zostaną pozyskane z anatomicznego skanu T1-ważonego. FreeSurfer będzie używany do przetwarzania, edytowania i segmentowania strukturalnych obrazów mózgu. Zautomatyzowany potok rekonesansowy będzie używany do przeprowadzania ekstrakcji mózgu, rejestracji obrazu, korekcji ruchu i intensywności oraz segmentacji/parcelacji. Każdy obraz zostanie ręcznie sprawdzony, a objętości korowe zostaną wyodrębnione.

Funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) zostanie wykorzystany do wykrycia zmian sygnału zależnych od poziomu tlenu we krwi (BOLD) podczas prezentacji zatwierdzonych zdjęć afektu twarzy, które wykorzystano w poprzednim badaniu neuroobrazowym IPRP. Ten paradygmat składa się z 36 standaryzowanych zdjęć kobiet i mężczyzn przedstawiających neutralne, radosne i pełne lęku miny. Te zdjęcia zostaną losowo podzielone na 4 bloki prezentowane 4 razy, a każda twarz będzie prezentowana przez 200 ms z 300-ms przerwą między bodźcami. Badacze zastosują standardowe przetwarzanie wstępne (korekta czasowa, odkształcanie B0, korekcja ruchu, czasowe filtrowanie pasmowoprzepustowe, rejestracja szablonów i wygładzanie) w SPM. Ruch zostanie ocenzurowany przy użyciu zestawu narzędzi ART. Analizy drugiego poziomu zostaną wykorzystane do porównania różnic w kontrastach w czasie i między grupami. Wszystkie testy statystyczne zostaną skorygowane pod kątem wielokrotnych porównań (współczynnik fałszywych odkryć q<0,05 skorygowany o klastry, z progiem wysokości tworzenia klastrów p<0,001).

Na koniec uzyskany zostanie skan fMRI w stanie spoczynku, który zostanie poddany standardowemu przetwarzaniu wstępnemu w SPM. Ruch zostanie ocenzurowany przy użyciu zestawu narzędzi ART. Maski korowe pochodzące z FreeSurfer zostaną użyte jako regiony początkowe do analizy połączeń funkcjonalnych fMRI. Przebiegi czasowe dla DLPFC zostaną wyodrębnione i użyte jako regresor do identyfikacji korelacji ze wszystkimi innymi regionami mózgu. Analizy drugiego poziomu zostaną wykorzystane do przetestowania różnic w łączności funkcjonalnej w czasie i między grupami. Wszystkie testy statystyczne zostaną poprawione dla wielokrotnych porównań.