IPRP:n toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS)

Nuorten vakava krooninen kipu on heikentävää, yleistä ja sillä on rajalliset hoitomahdollisuudet, mikä tekee siitä suuren kansanterveysongelman. Vaikea krooninen kipu määritellään kolme kuukautta tai kauemmin jatkuvaksi kivuksi, joka vaikuttaa merkittävästi päivittäiseen toimintaan (esim. uni, mielenterveys, koulu, työ, aktiviteetti). Se on erittäin yleistä, ja sitä esiintyy 100 000 - 160 000 nuorella Kanadassa - mikä on verrattavissa autismikirjon häiriön määrään. Jos se jätetään hoitamatta, se voi johtaa jatkuviin kipuihin ja mielenterveysongelmiin aikuisiässä, mikä aiheuttaa yhteiskunnalle valtavia kustannuksia (7,2 miljardia dollaria CAD/vuosi). Useimmat hoidot kroonisen kivun hoitamiseksi käyttävät "yksi koko sopii kaikille" -lähestymistapaa, joka ei ota huomioon muita mielenterveysongelmia, mikä edistää vähäisiä hoitovaikutuksia.

Vuonna 2014 Albertan lastensairaalan (ACH) Vi Riddell -lasten kipu- ja kuntoutusohjelma perusti ensimmäisen lasten intensiivisen kivun kuntoutusohjelman (IPRP) Kanadaan, joka on suunnattu nuorille, joilla on vaikea krooninen kipu ja sen seurauksena toimintavamma ja jotka eivät reagoi tavalliseen avohoitoon. kipuhoitoja. ACH:n IPRP sisältää kolmesta sukupuoliviikkoon kestävän päivähoitokuntoutuksen, jonka tarjoaa monialainen tiimi (esim. psykologia, fysioterapia, perheterapia). Tämä kuntouttava ohjelma opettaa itsehallinnon strategioita, joiden tavoitteena on auttaa nuoria ja heidän perheitään palaamaan normaaliin päivittäiseen toimintaan. Muiden intensiivisten kuntoutusohjelmien tapaan nuoret ilmoittivat IPRP:stä poistuessaan vähemmän ahdistusta, vähemmän masennusoireita ja parempaa toimintaa, vaikka heidän itsensä ilmoittama kivun voimakkuus pysyi ennallaan. Yleisesti ajatellaan, että palatessaan normaaliin päivittäiseen toimintaan nuoret oppivat toimimaan kipunsa kanssa ja heidän kipunsa häviää ajan myötä. Tämän tueksi on kuitenkin vain vähän näyttöä. Nuorten pitkäaikaisseuranta IPRP:ssä paljasti kivun häiriöiden vähenemisen päivittäisissä toimissa. Vuoden IPRP:n jälkeisenä aikana nuorten itsensä ilmoittamat masennuksen ja elämänlaadun arvosanat eivät kuitenkaan eronneet heidän arvioistaan ​​ennen IPRP:n suorittamista. Pitkän aikavälin toipumisen parantamiseksi ja yksilön, hänen perheensä ja yhteiskunnan kärsimyksen taakan vähentämiseksi tarvitaan näyttöön perustuvia ja kohdennettuja toimenpiteitä kivun ja kipuun liittyvän vamman vähentämiseksi nuorilla, joilla on vaikea krooninen kipu.

Jotta kroonisen kivun hoito olisi näyttöön perustuvaa, sen on perustuttava tunnetuihin neurobiologisiin ja psykologisiin prosesseihin, jotka ovat vakavien kroonisten kivun kehittymisen ja ylläpidon taustalla. Elokuussa 2016 tutkijat aloittivat IPRP:ssämme olevien nuorten osajoukon skannauksen lähtötilanteessa ja uudelleen ohjelmasta poistumisen yhteydessä. Näiden neuroimaging-tietojen alustava analyysi (23 nuorta, jokaisella 2 skannausta) viittasi funktionaalisten vasteiden vähentymiseen emotionaalisiin ärsykkeisiin dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa (DLPFC) lähtötilanteesta sairastuneiden nuorten kotiutumiseen, mikä on verrannollinen sisäisten mielenterveysoireiden vähenemiseen.

DLPFC on suuri ja toiminnallisesti heterogeeninen aivoalue. Se liittyy yleensä asianmukaisten käyttäytymisreaktioiden ohjaamiseen ja ylhäältä alas -modulaatioon. Siksi kivun osalta sen on osoitettu osallistuvan sekä kivun havaitsemiseen että kivun tukahduttamiseen. Ottaen huomioon sen osallistumisen kivun modulaatioon, on mahdollista, että DLPFC voisi toimia terapeuttisena kohteena.

Kohdistamalla DLPFC:hen käyttämällä toistuvaa transkraniaalista stimulaatiota (rTMS), tutkijat voivat pystyä parantamaan IPRP:hen liittyviä tuloksia. Laitosmme tekemä työ osoitti, että DLPFC:n rTMS on turvallinen ja tehokas menetelmä hoidettaessa nuoria, joilla on hoitoresistentti vakava masennushäiriö. Hoitoresistentin vakavan masennushäiriön lisäksi DLPFC:n rTMS:n on myös havaittu olevan tehokas kroonisen kivun hallinnassa aikuisilla. rTMS käyttää magneettikenttää aivojen pienten kohdistettujen alueiden ei-invasiiviseen stimulointiin. Magneettikela tuottaa pieniä sähkövirtoja aivojen alueella aivan kelan alla sähkömagneettisen induktion kautta. Magneettiresonanssikuvausta (MRI) voidaan käyttää tunnistamaan ja kohdistamaan tiettyjä aivoalueita, kuten DLPFC, tarjoamalla yksilöllisen lähestymistavan potilaan oireiden hoitoon. Toistaiseksi rTMS:ää ei ole käytetty nuorten kivun ja muiden mielenterveysongelmien hoitoon. Avoimen kliinisen kokeen tutkimussuunnitelman avulla tutkijat tutkivat, vähentääkö rTMS:n lisääminen IPRP:hen kivun voimakkuutta ja tehostaako IPRP:n tavanomaiseen hoitoon liittyviä aivo- ja käyttäytymismuutoksia parantaakseen nuorten, joilla on vaikea krooninen kipu, tuloksia.

Tavoite 1: Selvitä, vähentääkö rTMS IPRP:n lisäksi itse ilmoittamaa kivun voimakkuutta lähtötasosta kotiutukseen nuorilla, joilla on vaikea krooninen kipu. Hypoteesi 1: rTMS:n lisääminen IPRP:hen johtaa itse ilmoittaman kivun intensiteetin laskuun lähtötasosta kotiutukseen nuorilla, joilla on vaikea krooninen kipu.

Tavoite 2: Tutki, ovatko nuoret, jotka käyvät läpi rTMS:n IPRP:n lisäksi verrattuna yksin IPRP:hen, parempia tuloksia lähtötilanteesta poistumiseen. Hypoteesi 2: rTMS:n lisääminen IPRP:hen johtaa enemmän DLPFC-vasteen laskuun emotionaalisia ärsykkeitä kohtaan ja enemmän itse ilmoittamien kivun voimakkuuksien, toimintakyvyttömyyden, ahdistuneisuuden, masennuksen ja posttraumaattisen stressihäiriön (PTSD) oireiden vähenemiseen lähtötilanteen ja kotiutuksen välillä. verrattuna nuoriin, jotka kävivät läpi standardin IPRP:n.

Tavoite 3: Tutki, säilyvätkö IPRP:n jälkeiset muutokset kotiutumisen jälkeen nuorilla, joille IPRP:n lisäksi tehtiin rTMS, verrattuna pelkkään IPRP:hen. Hypoteesi 3: Vanhempi ja itseraportoitu.

Menetelmät: Marraskuun 2020-2023 välisenä aikana 25 10-18-vuotiasta nuorta, joilla on vaikea krooninen kipu, kutsutaan osallistumaan IPRP:hen. Normaalin kolmen viikon IPRP:n lisäksi nuoret saavat rTMS-toimenpiteen, jossa käytetään robottiohjattua Magstim SuperRapid2, ilmajäähdytteistä 90 mm:n 8-kelaa (Magstim, Wales UK). Noudattaen standardoituja protokollia nuorille, joilla on hoitoresistentti vakava masennushäiriö, rTMS:ää sovelletaan yksilön DLPFC:hen funktionaalisella kuvantamisella 37,5 minuutin ajan arkipäivässä, samaan aikaan päivästä kolmen viikon ajan (yhteensä 15 päivää). Osallistujia seurataan haittatapahtumien ja siedettävyyden varalta käyttämällä Pediatric TMS -turvallisuus- ja siedettävyysmittaria (20) päivinä 1, 6 ja 11. Nuorelle tehdään 3T MRI lähtötilanteessa ja kotiutuu IPRP:stä. Hankitaan sekä rakenteellisia että toiminnallisia kuvia. Lähtötilanteessa ja poistuessaan nuoret täyttävät myös joukon luotettavia ja validoituja kyselylomakkeita, joissa arvioidaan kipua, toimintavammaa, ahdistusta, masennusta ja PTSD-oireita.

rTMS: Moottorin herättämät potentiaalit tallennetaan moottorin lepokynnyksen määrittämiseksi. Aluksi DLPFC-kohdepaikan paikantamiseksi sovelletaan viiden senttimetrin sääntöä, jossa päänahan sijainti viisi senttiä etupistettä hotspotista kansalliseen viivaan merkitään. Neuronavigaatiojärjestelmän (Brainsight2, Rogue Research, Montreal) avulla TMS-kelaa seurataan reaaliajassa ja se rekisteröidään yhdessä henkilön toiminnallisen MRI:n kanssa. Neuronavigaatiota käytetään tarkan DLPFC-kohdistuksen vahvistamiseen. Tämän jälkeen TMS-käämi sijoitetaan tangentiaalisesti päänahan suhteen, 45 asteen kulmaan keskiviivaan nähden ja kiinnitetään DLPFC:n päälle mekaanisella varrella.

rTMS:ää käytetään taajuudella 10 Hz. Jokainen juna koostuu 40 kynnyspulssista (100 % lepomoottorin kynnys) 4 sekunnin aikana ja junien välinen aikaväli on 26 sekuntia. Hoitojaksot kestävät 37,5 minuuttia (75 junaa/3 000 pulssia) ja ne tapahtuvat samaan aikaan päivästä joka arkipäivä kolmen viikon ajan (yhteensä 15 päivää). TMS:n aikana sallitaan vain passiivinen toiminta (eli elokuvien tai television katselu, musiikin kuuntelu). Kolmen viikon hoito valittiin olemassa olevan rTMS-näytön perusteella nuorilla, joilla oli hoitoresistentti vakava masennushäiriö.

Neurokuvaus: Kortikaaliset tilavuudet saadaan T1-painotetusta anatomisesta skannauksesta. FreeSurferia käytetään aivokuvien käsittelyyn, muokkaamiseen ja segmentointiin. Automatisoitua uudelleentarkistusputkea käytetään aivojen erottamiseen, kuvien rekisteröintiin, liikkeen ja intensiteetin korjaukseen sekä segmentointiin/parcellointiin. Jokainen kuva tarkistetaan manuaalisesti ja aivokuoren tilavuudet poistetaan.

Funktionaalista magneettiresonanssikuvaa (fMRI) käytetään havaitsemaan veren happitasosta riippuvaisia ​​(BOLD) signaalimuutoksia esitettäessä validoituja kuvia kasvojen vaikutuksista, joita käytettiin edellisessä IPRP-hermokuvaustutkimuksessa. Tämä paradigma koostuu 36 standardoidusta valokuvasta nais- ja mieshenkilöiltä, ​​jotka kuvaavat neutraaleja, iloisia ja pelokkaita ilmeitä. Nämä valokuvat satunnaistetaan neljään lohkoon, jotka esitetään 4 kertaa, ja jokainen kasvo esitetään 200 ms 300 ms väliärsykkeellä. Tutkijat soveltavat standardia esikäsittelyä (viipaleaikakorjaus, B0-vääristymä, liikekorjaus, kaistanpäästön aikasuodatus, mallien rekisteröinti ja tasoitus) SPM:ssä. Liike sensuroidaan ART-työkalupakin avulla. Toisen tason analyyseillä verrataan kontrastien eroja ajan kuluessa ja ryhmien välillä. Kaikki tilastolliset testit korjataan useita vertailuja varten (klusterikorjattu väärien havaintojen määrä q < 0,05, klusterin muodostuskorkeuden kynnysarvo p < 0,001).

Lopuksi hankitaan lepotilan fMRI-skannaus ja sille suoritetaan standardi esikäsittely SPM:ssä. Liike sensuroidaan ART-työkalupakin avulla. FreeSurferista johdettuja aivokuoren maskeja käytetään siemenalueina fMRI-toiminnallisessa liitettävyysanalyysissä. DLPFC:n aikakurssit erotetaan ja niitä käytetään regressorina korrelaatioiden tunnistamiseen kaikkien muiden aivoalueiden kanssa. Toisen tason analyyseillä testataan toiminnallisten yhteyksien eroja ajan kuluessa ja ryhmien välillä. Kaikki tilastolliset testit korjataan useiden vertailujen osalta.