IPRP 반복 경두개 자기 자극(rTMS)

청소년의 심각한 만성 통증은 쇠약하고 일반적이며 치료 옵션이 제한되어 주요 공중 보건 문제로 간주됩니다. 중증 만성 통증은 일상적인 기능(예: 수면, 정신 건강, 학교, 직장, 활동). 이는 캐나다에서 100,000~160,000명의 청소년에게서 발생하는 매우 널리 퍼져 있으며 자폐 스펙트럼 장애의 비율과 비슷합니다. 이를 관리하지 않고 방치하면 성인기에 지속적인 통증과 정신 건강 문제로 이어져 사회에 막대한 비용($72억 CAD/년)을 초래할 수 있습니다. 만성 통증을 해결하기 위한 대부분의 치료법은 동반이환 정신 건강 상태를 설명하지 않는 "일률적인 접근 방식"을 취하여 치료 효과가 적습니다.

2014년에 Alberta Children's Hospital(ACH)의 Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program은 캐나다 최초의 IPRP(소아 집중 통증 재활 프로그램)를 설립하여 표준 외래 환자에게 반응하지 않는 중증 만성 통증 및 그에 따른 기능 장애가 있는 청소년을 대상으로 했습니다. 통증 요법. ACH의 IPRP는 학제간 팀(예: 심리학, 물리치료, 가족치료). 이 재활 프로그램은 청소년과 그 가족이 정상적인 일상 기능을 재개하도록 돕는 것을 목표로 자기 관리 전략을 가르칩니다. 다른 집중 재활 프로그램과 유사하게, IPRP에서 퇴원할 때 청소년은 불안이 적고 우울 증상이 적으며 기능이 향상되었다고 보고했지만, 자신이 보고한 통증 강도는 변하지 않았습니다. 일반적으로 정상적인 일상 활동으로 돌아가면 청소년이 통증과 기능하는 법을 배우고 시간이 지나면서 통증이 사라질 것이라고 생각합니다. 그러나 이를 뒷받침하는 증거는 제한적입니다. IPRP에서 청소년을 장기간 추적한 결과 일상 활동에서 통증 간섭이 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 IPRP 1년 후, 우울증과 삶의 질에 대한 청소년의 자가 보고 등급은 IPRP 완료 전 등급과 다르지 않았습니다. 장기적인 회복을 개선하고 개인, 가족 및 사회의 고통 부담을 줄이기 위해서는 중증 만성 통증이 있는 청소년의 통증 및 통증 관련 장애를 줄이기 위한 증거 기반의 표적 개입이 필요합니다.

만성 통증 치료가 증거 기반이 되려면 중증 만성 통증의 발생 및 유지에 기초가 되는 알려진 신경생물학적 및 심리적 과정을 활용할 필요가 있습니다. 2016년 8월, 조사관은 기준선에서 그리고 프로그램에서 퇴원할 때 다시 IPRP의 청소년 하위 집합을 스캔하기 시작했습니다. 이 신경 영상 데이터(각각 2개의 스캔이 있는 23명의 청소년)에 대한 예비 분석은 영향을 받은 청소년의 기준선에서 퇴원까지 배외측 전전두엽 피질(DLPFC)의 정서적 자극에 대한 기능적 반응이 감소했으며, 정신 건강 증상의 내재화 감소에 상응한다고 제안했습니다.

DLPFC는 크고 기능적으로 이질적인 뇌 영역입니다. 일반적으로 적절한 행동 반응 및 하향식 변조를 유도하는 것과 관련이 있습니다. 따라서 통증과 관련하여 통증 감지 및 통증 억제 모두에 관여하는 것으로 나타났습니다. 통증 조절에 관여한다는 점을 감안할 때 DLPFC가 치료 표적이 될 수 있다는 것이 타당합니다.

반복적 경두개 자극(rTMS)을 사용하여 DLPFC를 표적으로 삼음으로써 조사관은 IPRP와 관련된 결과를 향상시킬 수 있습니다. 우리 기관의 작업은 DLPFC의 rTMS가 치료 저항성 주요 우울 장애가 있는 청소년을 치료하는 안전하고 효과적인 방법임을 입증했습니다. 치료 저항성 주요 우울 장애 외에도 DLPFC의 rTMS는 성인의 만성 통증 관리에 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. rTMS는 자기장을 사용하여 뇌의 작은 표적 영역을 비침습적으로 자극합니다. 자기 코일은 전자기 유도를 통해 코일 바로 아래의 뇌 영역에서 작은 전류를 생성합니다. 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 DLPFC와 같은 특정 뇌 영역을 식별하고 표적화하여 환자의 증상을 치료하기 위한 개별화된 접근 방식을 제공할 수 있습니다. 현재까지 rTMS는 청소년의 통증 및 동반 정신 건강 상태를 관리하는 데 활용되지 않았습니다. 오픈 라벨 임상 시험 연구 설계를 사용하여 조사관은 IPRP에 rTMS를 추가하면 통증 강도가 감소하고 표준 IPRP 치료와 관련된 뇌 및 행동 변화가 강화되어 중증 만성 통증이 있는 청소년의 결과를 개선하는지 여부를 조사할 것입니다.

목표 1: IPRP 외에 rTMS가 심각한 만성 통증이 있는 청소년의 기준선에서 퇴원까지 자가 보고된 통증 강도를 감소시키는지 여부를 결정합니다. 가설 1: IPRP에 rTMS를 추가하면 중증 만성 통증이 있는 청소년의 기준선에서 퇴원까지 자가 보고된 통증 강도가 감소할 것입니다.

목표 2: IPRP와 IPRP 단독에 추가하여 rTMS를 받는 청소년이 기준선에서 퇴원까지 결과가 더 크게 개선되는지 여부를 조사합니다. 가설 2: IPRP에 rTMS를 추가하면 감정적 자극에 대한 DLPFC 반응성이 크게 감소하고 기준선과 퇴원 사이에 자가 보고 통증 강도, 기능 장애, 불안, 우울 및 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 증상이 크게 감소할 것입니다. 표준 IPRP를 받은 청소년에 비해.

목표 3: IPRP에 따른 변화가 IPRP와 IPRP 단독에 추가하여 rTMS를 받은 청소년에서 퇴원 후에도 지속되는지 여부를 조사합니다. 가설 3: 부모와 자가 보고.

방법: 2020-2023년 11월 사이에 심각한 만성 통증이 있는 10-18세 청소년 25명이 IPRP에 참여하도록 초대됩니다. 표준 3주 IPRP 외에도 청소년은 로봇 제어 Magstim SuperRapid2, 공랭식 90mm 8자형 코일(Magstim, Wales UK)을 활용한 rTMS 개입을 받게 됩니다. 치료 저항성 주요 우울 장애가 있는 청소년을 위한 표준화된 프로토콜에 따라 rTMS는 3주(총 15일) 동안 주중 37.5분, 같은 시간에 기능적 영상으로 정의된 개인의 DLPFC에 적용됩니다. 참가자는 1일, 6일 및 11일에 소아 TMS 안전 및 내약성 측정(20)을 사용하여 부작용 및 내약성에 대해 모니터링됩니다. 청소년은 기준선에서 3T MRI를 받고 IPRP에서 퇴원합니다. 구조적 이미지와 기능적 이미지가 모두 획득됩니다. 기준선 및 퇴원 시 청소년은 통증, 기능 장애, 불안, 우울 및 PTSD 증상을 평가하는 신뢰할 수 있고 검증된 설문지를 작성하게 됩니다.

rTMS: 휴식 모터 임계값을 결정하기 위해 모터 유발 전위가 기록됩니다. 처음에 DLPFC 대상 사이트를 찾기 위해 국가로 선을 따라 핫스팟에서 5cm 앞쪽 두피 위치를 표시하는 5cm 규칙이 적용됩니다. 신경 항법 시스템(Brainsight2, Rogue Research, Montreal)을 사용하여 TMS 코일을 실시간으로 모니터링하고 개인의 기능적 MRI와 공동 등록합니다. Neuronavigation은 정확한 DLPFC 타겟팅을 확인하는 데 사용됩니다. TMS 코일은 이후 두피에 접선 방향으로 배치되고 정중선에 대해 45도 각도로 배치되며 기계 팔을 사용하여 DLPFC 위에 고정됩니다.

rTMS는 10Hz에서 적용됩니다. 각 열차는 열차 간 간격이 26초인 4초 동안 40개의 임계값(100% 휴식 모터 임계값) 펄스로 구성됩니다. 치료 세션은 37.5분 동안 지속되며(75회 훈련/3,000회 펄스) 3주 동안(총 15일) 매주 평일 같은 시간에 진행됩니다. TMS 중에는 수동적인 활동(예: 영화 또는 TV 시청, 음악 감상)만 허용됩니다. 치료 저항성 주요 우울 장애가 있는 청소년의 기존 rTMS 증거를 기반으로 3주간의 치료가 선택되었습니다.

신경영상: 피질 용적은 T1 강조 해부학적 스캔에서 획득합니다. FreeSurfer는 구조적 뇌 이미지를 처리, 편집 및 분할하는 데 사용됩니다. 자동 정찰 파이프라인은 뇌 추출, 이미지 등록, 동작 및 강도 보정, 분할/분할을 수행하는 데 사용됩니다. 각 이미지는 수동으로 확인되고 피질 볼륨이 추출됩니다.

기능적 자기 공명 상상(fMRI)은 이전 IPRP 신경 영상 연구에서 사용된 검증된 안면 영향 사진을 제시하는 동안 혈중 산소 수준 의존(BOLD) 신호 변화를 감지하는 데 사용됩니다. 이 패러다임은 중립적이고 행복하며 두려운 얼굴 표정을 묘사하는 여성 및 남성 개인의 36개의 표준화된 사진으로 구성됩니다. 이 사진은 무작위로 4개의 블록으로 4번 제시되며 각 얼굴은 300ms의 중간 자극과 함께 200ms 동안 제시됩니다. 조사관은 SPM에서 표준 전처리(슬라이스 시간 보정, B0-언워핑, 모션 보정, 대역통과 시간 필터링, 템플릿 등록 및 스무딩)를 적용합니다. 모션은 ART 도구 상자를 사용하여 검열됩니다. 두 번째 수준 분석은 시간 경과에 따른 그룹 간 대비의 차이를 비교하는 데 사용됩니다. 모든 통계 테스트는 다중 비교를 위해 수정됩니다(클러스터 수정된 잘못된 발견 비율 q<0.05, 클러스터 형성 높이 임계값 p<0.001).

마지막으로 휴식 상태의 fMRI 스캔을 획득하고 SPM에서 표준 전처리를 거칩니다. 모션은 ART 도구 상자를 사용하여 검열됩니다. FreeSurfer에서 파생된 피질 마스크는 fMRI 기능 연결 분석을 위한 시드 영역으로 사용됩니다. DLPFC의 시간 경과는 추출되어 다른 모든 뇌 영역과의 상관 관계를 식별하기 위한 회귀 변수로 사용됩니다. 두 번째 수준 분석은 시간 경과에 따른 그룹 간 기능 연결의 차이를 테스트하는 데 사용됩니다. 모든 통계 테스트는 다중 비교를 위해 수정됩니다.