IPRP Wiederholte transkranielle Magnetstimulation (rTMS)

Schwere chronische Schmerzen in der Jugend sind schwächend, häufig und haben nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, was sie zu einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit macht. Als schwerer chronischer Schmerz gelten Schmerzen, die drei Monate oder länger anhalten und die tägliche Funktionsfähigkeit erheblich beeinträchtigen (z. B. Schlaf, psychische Gesundheit, Schule, Arbeit, Aktivität). Sie ist weit verbreitet und kommt in Kanada bei 100.000 bis 160.000 Jugendlichen vor – vergleichbar mit der Häufigkeit einer Autismus-Spektrum-Störung. Wenn es nicht behandelt wird, kann es im Erwachsenenalter zu anhaltenden Schmerzen und psychischen Problemen führen, was enorme Kosten für die Gesellschaft verursacht (7,2 Milliarden CAD/Jahr). Die meisten Behandlungen zur Behandlung chronischer Schmerzen verfolgen einen „Einheitsansatz“, der komorbide psychische Erkrankungen nicht berücksichtigt und so zu geringen Behandlungseffekten führt.

Im Jahr 2014 hat das Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program am Alberta Children's Hospital (ACH) das erste pädiatrische Intensive Pain Rehabilitation Program (IPRP) in Kanada ins Leben gerufen, das sich an Jugendliche mit starken chronischen Schmerzen und daraus resultierender Funktionsbehinderung richtet, die nicht auf eine ambulante Standardbehandlung ansprechen Schmerztherapien. Das IPRP am ACH umfasst eine drei- bis sechswöchige Rehabilitation am Tag, die von einem interdisziplinären Team (z. B. Psychologie, Physiotherapie, Familientherapie). Dieses Rehabilitationsprogramm vermittelt Selbstmanagementstrategien mit dem Ziel, Jugendlichen und ihren Familien zu helfen, wieder normal zu funktionieren. Ähnlich wie bei anderen intensiven Rehabilitationsprogrammen berichteten Jugendliche bei der Entlassung aus der IPRP über weniger Ängste, weniger depressive Symptome und eine bessere Leistungsfähigkeit, obwohl ihre selbstberichtete Schmerzintensität unverändert blieb. Es wird allgemein angenommen, dass Jugendliche durch die Rückkehr zu normalen Alltagsaktivitäten lernen, mit ihren Schmerzen umzugehen, und dass ihre Schmerzen mit der Zeit nachlassen. Es gibt jedoch nur begrenzte Beweise, die dies stützen. Die Langzeitbeobachtung von Jugendlichen in IPRP ergab eine Verringerung der Schmerzbeeinträchtigung bei täglichen Aktivitäten. Ein Jahr nach der IPRP unterschieden sich die von den Jugendlichen selbst gemeldeten Bewertungen von Depressionen und Lebensqualität jedoch nicht von ihren Bewertungen vor Abschluss der IPRP. Um die langfristige Genesung zu verbessern und die Leidenslast des Einzelnen, seiner Familie und der Gesellschaft zu verringern, sind evidenzbasierte und gezielte Interventionen erforderlich, um Schmerzen und schmerzbedingte Behinderungen bei Jugendlichen mit starken chronischen Schmerzen zu reduzieren.

Damit eine Behandlung chronischer Schmerzen evidenzbasiert ist, muss sie sich auf die bekannten neurobiologischen und psychologischen Prozesse stützen, die der Entstehung und Aufrechterhaltung schwerer chronischer Schmerzen zugrunde liegen. Im August 2016 begannen die Ermittler damit, eine Untergruppe der Jugendlichen in unserem IPRP zu Studienbeginn und erneut bei Entlassung aus dem Programm zu scannen. Eine vorläufige Analyse dieser Neuroimaging-Daten (23 Jugendliche mit jeweils 2 Scans) deutete vom Ausgangswert bis zur Entlassung der betroffenen Jugendlichen auf verminderte funktionelle Reaktionen auf emotionale Reize im dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) hin, was mit einer Abnahme der internalisierenden psychischen Gesundheitssymptome einhergeht.

Die DLPFC ist eine große und funktionell heterogene Gehirnregion. Es wird im Allgemeinen mit der Förderung angemessener Verhaltensreaktionen und der Top-Down-Modulation in Verbindung gebracht. Daher wurde gezeigt, dass es im Hinblick auf Schmerzen sowohl an der Schmerzerkennung als auch an der Schmerzunterdrückung beteiligt ist. Aufgrund seiner Beteiligung an der Schmerzmodulation ist es möglich, dass die DLPFC als therapeutisches Ziel dienen könnte.

Durch die gezielte Behandlung des DLPFC mittels repetitiver transkranieller Stimulation (rTMS) können die Forscher möglicherweise die mit IPRP verbundenen Ergebnisse verbessern. Die Arbeit unserer Einrichtung hat gezeigt, dass rTMS des DLPFC eine sichere und wirksame Methode zur Behandlung von Jugendlichen mit behandlungsresistenter schwerer depressiver Störung ist. Zusätzlich zur behandlungsresistenten schweren depressiven Störung hat sich rTMS der DLPFC auch bei der Behandlung chronischer Schmerzen bei Erwachsenen als wirksam erwiesen. rTMS nutzt ein Magnetfeld, um kleine gezielte Regionen des Gehirns nicht-invasiv zu stimulieren. Die Magnetspule erzeugt durch elektromagnetische Induktion kleine elektrische Ströme in der Gehirnregion direkt unter der Spule. Die Magnetresonanztomographie (MRT) kann dabei helfen, bestimmte Gehirnregionen wie die DLPFC zu identifizieren und gezielt anzusprechen, wodurch ein individueller Ansatz zur Behandlung der Symptome des Patienten bereitgestellt wird. Bisher wurde rTMS nicht zur Behandlung von Schmerzen und komorbiden psychischen Erkrankungen bei Jugendlichen eingesetzt. Anhand eines offenen Studiendesigns für klinische Studien werden die Forscher untersuchen, ob die Zugabe von rTMS zu IPRP die Schmerzintensität verringert und Gehirn- und Verhaltensänderungen im Zusammenhang mit der Standard-IPRP-Versorgung verstärkt, um die Ergebnisse bei Jugendlichen mit starken chronischen Schmerzen zu verbessern.

Ziel 1: Bestimmen Sie, ob rTMS zusätzlich zu IPRP die selbstberichtete Schmerzintensität vom Ausgangswert bis zur Entlassung bei Jugendlichen mit starken chronischen Schmerzen reduziert. Hypothese 1: Die Hinzufügung von rTMS zu IPRP führt zu einer Abnahme der selbstberichteten Schmerzintensität vom Ausgangswert bis zur Entlassung bei Jugendlichen mit starken chronischen Schmerzen.

Ziel 2: Untersuchen Sie, ob Jugendliche, die sich zusätzlich zu IPRP einer rTMS unterziehen, im Vergleich zu IPRP allein größere Verbesserungen der Ergebnisse vom Ausgangswert bis zur Entlassung erzielen. Hypothese 2: Die Hinzufügung von rTMS zu IPRP führt zu einer stärkeren Abnahme der DLPFC-Reaktion auf emotionale Reize und einer stärkeren Abnahme der selbstberichteten Schmerzintensität, Funktionsbehinderung, Angstzustände, Symptome einer depressiven und posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) zwischen Studienbeginn und Entlassung als im Vergleich zu Jugendlichen, die sich dem Standard-IPRP unterzogen haben.

Ziel 3: Untersuchen Sie, ob Veränderungen nach IPRP bei Jugendlichen, die sich zusätzlich zu IPRP oder IPRP allein einer rTMS unterzogen haben, über die Entlassung hinaus bestehen bleiben. Hypothese 3: Eltern und selbstberichtete Personen.

Methoden: Zwischen November 2020 und 2023 werden 25 Jugendliche im Alter von 10 bis 18 Jahren mit starken chronischen Schmerzen zur Teilnahme an IPRP eingeladen. Zusätzlich zur standardmäßigen dreiwöchigen IPRP erhalten Jugendliche eine rTMS-Intervention mit einer robotergesteuerten, luftgekühlten 90-mm-8er-Spule Magstim SuperRapid2 (Magstim, Wales, Großbritannien). Nach standardisierten Protokollen für Jugendliche mit behandlungsresistenter schwerer depressiver Störung wird rTMS über einen Zeitraum von drei Wochen (insgesamt 15 Tage) für 37,5 Minuten pro Wochentag zur gleichen Tageszeit auf den DLPFC des Einzelnen gemäß Definition durch funktionelle Bildgebung angewendet. Die Teilnehmer werden an den Tagen 1, 6 und 11 mithilfe einer pädiatrischen TMS-Sicherheits- und Verträglichkeitsmaßnahme (20) auf unerwünschte Ereignisse und Verträglichkeit überwacht. Jugendliche werden zu Studienbeginn einer 3T-MRT unterzogen und aus der IPRP entlassen. Es werden sowohl strukturelle als auch funktionelle Bilder erfasst. Zu Beginn und bei der Entlassung füllen die Jugendlichen außerdem eine Reihe zuverlässiger und validierter Fragebögen aus, in denen Schmerzen, Funktionsstörungen, Angstzustände, depressive Symptome und PTBS-Symptome beurteilt werden.

rTMS: Motorisch evozierte Potenziale werden aufgezeichnet, um die motorische Ruheschwelle zu bestimmen. Um den DLPFC-Zielort zu lokalisieren, wird zunächst die Fünf-Zentimeter-Regel angewendet, bei der die Kopfhautposition fünf Zentimeter vor dem Hotspot entlang einer Linie zur Nation markiert wird. Mithilfe eines Neuronavigationssystems (Brainsight2, Rogue Research, Montreal) wird die TMS-Spule in Echtzeit überwacht und zusammen mit der funktionellen MRT des Individuums registriert. Neuronavigation wird verwendet, um das genaue DLPFC-Targeting zu bestätigen. Anschließend wird die TMS-Spule tangential zur Kopfhaut platziert, in einem Winkel von 45 Grad zur Mittellinie ausgerichtet und mit einem mechanischen Arm über dem DLPFC befestigt.

rTMS wird mit 10 Hz angewendet. Jeder Zug besteht aus 40 Schwellenimpulsen (100 % Ruhemotorschwelle) über 4 Sekunden mit einem Intervall zwischen den Zügen von 26 Sekunden. Die Behandlungssitzungen dauern 37,5 Minuten (75 Züge/3.000 Impulse) und finden über einen Zeitraum von drei Wochen (insgesamt 15 Tage) an jedem Wochentag zur gleichen Tageszeit statt. Während der TMS sind nur passive Aktivitäten erlaubt (z. B. Filme oder Fernsehen schauen, Musik hören). Die dreiwöchige Behandlung wurde auf der Grundlage vorhandener rTMS-Nachweise bei Jugendlichen mit behandlungsresistenter schwerer depressiver Störung ausgewählt.

Neuroimaging: Kortikale Volumina werden aus einem T1-gewichteten anatomischen Scan erfasst. FreeSurfer wird zur Verarbeitung, Bearbeitung und Segmentierung struktureller Gehirnbilder verwendet. Die automatisierte Recon-All-Pipeline wird zur Gehirnextraktion, Bildregistrierung, Bewegungs- und Intensitätskorrektur sowie Segmentierung/Parzellierung verwendet. Jedes Bild wird manuell überprüft und kortikale Volumina werden extrahiert.

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) wird verwendet, um blutsauerstoffspiegelabhängige (BOLD) Signaländerungen während der Präsentation validierter Bilder von Gesichtsbeeinträchtigungen zu erkennen, die in der vorherigen IPRP-Neuroimaging-Studie verwendet wurden. Dieses Paradigma besteht aus 36 standardisierten Fotos von weiblichen und männlichen Personen, die neutrale, glückliche und ängstliche Gesichtsausdrücke zeigen. Diese Fotos werden nach dem Zufallsprinzip in 4 Blöcke unterteilt, die viermal präsentiert werden, und jedes Gesicht wird 200 ms lang mit einem 300 ms langen Interstimulus präsentiert. Die Forscher werden in SPM eine Standardvorverarbeitung (Slice-Time-Korrektur, B0-Unwarping, Bewegungskorrektur, zeitliche Bandpassfilterung, Vorlagenregistrierung und Glättung) anwenden. Bewegungen werden mithilfe der ART-Toolbox zensiert. Analysen der zweiten Ebene werden verwendet, um Kontrastunterschiede im Zeitverlauf und zwischen Gruppen zu vergleichen. Alle statistischen Tests werden für mehrere Vergleiche korrigiert (clusterkorrigierte Falscherkennungsrate q<0,05, mit Clusterbildungshöhenschwelle von p<0,001).

Schließlich wird ein fMRT-Scan im Ruhezustand erstellt und einer Standardvorverarbeitung in SPM unterzogen. Bewegungen werden mithilfe der ART-Toolbox zensiert. Von FreeSurfer abgeleitete kortikale Masken werden als Saatregionen für die funktionelle fMRI-Konnektivitätsanalyse verwendet. Zeitverläufe für den DLPFC werden extrahiert und als Regressor verwendet, um Korrelationen mit allen anderen Gehirnregionen zu identifizieren. Analysen der zweiten Ebene werden verwendet, um Unterschiede in der funktionalen Konnektivität im Zeitverlauf und zwischen Gruppen zu testen. Alle statistischen Tests werden für mehrere Vergleiche korrigiert.