IPRP opakovaná transkraniální magnetická stimulace (rTMS)

Těžká chronická bolest v mládí je vysilující, běžná a má omezené možnosti léčby, což z ní činí hlavní problém veřejného zdraví. Těžká chronická bolest je definována jako bolest trvající tři měsíce nebo déle, která významně ovlivňuje každodenní fungování (např. spánek, duševní zdraví, škola, práce, aktivita). Je vysoce převládající, vyskytuje se u 100 000 až 160 000 mladých lidí v Kanadě – srovnatelné s mírou poruch autistického spektra. Pokud se neřídí, může vést k přetrvávající bolesti a problémům s duševním zdravím v dospělosti, což představuje pro společnost obrovské náklady (7,2 miliardy USD ročně). Většina léčebných postupů k řešení chronické bolesti využívá „univerzální přístup“, který nezohledňuje komorbidní stavy duševního zdraví, což přispívá k malým účinkům léčby.

V roce 2014 program Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program v Alberta Children's Hospital (ACH) založil první pediatrický program intenzivní rehabilitace bolesti (IPRP) v Kanadě, který se zaměřuje na mladé lidi s těžkou chronickou bolestí a následným funkčním postižením, kteří nereagují na standardní ambulantní terapie bolesti. IPRP na ACH zahrnuje tří až sextýdenní denní léčebnou rehabilitaci, kterou zajišťuje interdisciplinární tým (např. Psychologie, fyzioterapie, rodinná terapie). Tento rehabilitační program vyučuje strategie sebeřízení s cílem pomoci mládeži a jejich rodinám obnovit normální každodenní fungování. Podobně jako u jiných intenzivních rehabilitačních programů, při propuštění z IPRP uváděli mladí lidé méně úzkosti, méně depresivních příznaků a lepší fungování, i když intenzita bolesti, kterou sami uváděli, zůstala nezměněna. Obecně se má za to, že návratem k běžným každodenním činnostem se mládež naučí se svou bolestí fungovat a bolest se časem rozplyne. Existují však omezené důkazy, které to podporují. Dlouhodobé sledování mládeže v IPRP odhalilo snížení interference bolesti v denních aktivitách. Jeden rok po IPRP se však hodnocení deprese a kvality života, které si mladí sami uvedli, nelišilo od hodnocení před dokončením IPRP. Aby se zlepšila dlouhodobá rekonvalescence a snížilo se břemeno utrpení jednotlivce, jeho rodiny a společnosti, jsou zapotřebí na důkazech podložené a cílené intervence ke snížení bolesti a postižení souvisejícího s bolestí u mládeže se silnou chronickou bolestí.

Aby byla léčba chronické bolesti založena na důkazech, musí vycházet ze známých neurobiologických a psychologických procesů, které jsou základem rozvoje a udržování těžké chronické bolesti. V srpnu 2016 začali vyšetřovatelé skenovat podskupinu mladých lidí v našem IPRP na začátku a znovu při propuštění z programu. Předběžná analýza těchto neurozobrazovacích dat (23 mladých lidí se 2 skeny každý) naznačila snížené funkční reakce na emocionální podněty v dorzolaterálním prefrontálním kortexu (DLPFC) od výchozího stavu až po propuštění postižené mládeže, úměrné snížení internalizace symptomů duševního zdraví.

DLPFC je velká a funkčně heterogenní oblast mozku. Obecně je spojena s řízením vhodných behaviorálních reakcí a modulací shora dolů. Proto se s ohledem na bolest ukázalo, že je zapojena jak do detekce bolesti, tak do potlačení bolesti. Vzhledem k jeho zapojení do modulace bolesti je možné, že by DLPFC mohl sloužit jako terapeutický cíl.

Zacílením DLPFC pomocí repetitivní transkraniální stimulace (rTMS) mohou být výzkumníci schopni zlepšit výsledky spojené s IPRP. Práce z naší instituce prokázala, že rTMS DLPFC je bezpečnou a účinnou metodou pro léčbu mladých lidí s depresivní poruchou rezistentní na léčbu. Kromě depresivní poruchy rezistentní na léčbu bylo zjištěno, že rTMS z DLPFC je také účinný při zvládání chronické bolesti u dospělých. rTMS využívá magnetické pole k neinvazivní stimulaci malých cílených oblastí mozku. Magnetická cívka vytváří malé elektrické proudy v oblasti mozku těsně pod cívkou prostřednictvím elektromagnetické indukce. Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) lze použít k identifikaci a zacílení specifických oblastí mozku, jako je DLPFC, a poskytuje tak individuální přístup k léčbě symptomů pacienta. K dnešnímu dni nebyla rTMS využívána k léčbě bolesti a komorbidních stavů duševního zdraví u mládeže. Pomocí otevřené studie klinické studie vyšetřovatelé prozkoumají, zda přidání rTMS k IPRP snižuje intenzitu bolesti a zvyšuje mozkové a behaviorální změny spojené se standardní péčí IPRP, aby se zlepšily výsledky mládeže s těžkou chronickou bolestí.

Cíl 1: Zjistit, zda rTMS navíc k IPRP snižuje u mladých lidí se závažnou chronickou bolestí intenzitu bolesti, kterou si sami uváděli od výchozí hodnoty do propuštění. Hypotéza 1: Přidání rTMS k IPRP bude mít za následek snížení intenzity bolesti udávané samotným pacientem od výchozí hodnoty do propuštění u mládeže se silnou chronickou bolestí.

Cíl 2: Zjistit, zda mladí lidé, kteří podstoupí rTMS kromě IPRP, oproti samotnému IPRP mají větší zlepšení ve výsledcích od výchozího stavu do propuštění. Hypotéza 2: Přidání rTMS k IPRP povede k většímu snížení citlivosti DLPFC na emocionální podněty a k většímu snížení intenzity bolesti, funkčního postižení, úzkosti, depresivní a posttraumatické stresové poruchy (PTSD) mezi výchozím stavem a propuštěním. ve srovnání s mládeží, která podstoupila standardní IPRP.

Cíl 3: Zjistit, zda změny po IPRP přetrvávají i po propuštění u mládeže, která podstoupila kromě IPRP i rTMS oproti samotnému IPRP. Hypotéza 3: Rodič a self-reported.

Metody: Mezi listopadem 2020-2023 bude k účasti v IPRP pozváno 25 mladých lidí ve věku 10-18 let s těžkou chronickou bolestí. Kromě standardního třítýdenního IPRP obdrží mladí lidé zásah rTMS s využitím robotem řízeného, ​​vzduchem chlazeného 90mm 8-cítkového kotouče Magstim SuperRapid2 (Magstim, Wales UK). Podle standardizovaných protokolů pro mladé lidi s velkou depresivní poruchou rezistentní na léčbu bude rTMS aplikována na DLPFC jednotlivce, jak je definováno funkčním zobrazováním, po dobu 37,5 minut za týden, ve stejnou denní dobu, po dobu tří týdnů (celkem 15 dní). Účastníci budou sledováni z hlediska nežádoucích účinků a snášenlivosti pomocí Pediatric TMS Safety and Tolerability Measure (20) ve dnech 1, 6 a 11. Mladí lidé podstoupí 3T MRI na začátku a propustí z IPRP. Budou získány jak strukturální, tak funkční obrazy. Při výchozím stavu a propuštění mladí lidé také vyplní baterii spolehlivých a ověřených dotazníků hodnotících bolest, funkční postižení, úzkost, depresi a symptomy PTSD.

rTMS: Motorem evokované potenciály budou zaznamenány pro určení klidového prahu motoru. Zpočátku se pro lokalizaci cílového místa DLPFC použije pravidlo pěti centimetrů, ve kterém bude vyznačena poloha pokožky hlavy pět centimetrů před aktivním bodem podél linie k národu. Pomocí neuronavigačního systému (Brainsight2, Rogue Research, Montreal) bude cívka TMS monitorována v reálném čase a registrována společně s funkční MRI jednotlivce. K potvrzení přesného zaměření DLPFC bude použita neuronavigace. Cívka TMS bude následně umístěna tangenciálně k pokožce hlavy a pod úhlem 45 stupňů ke středové čáře a upevněna přes DLPFC pomocí mechanického ramene.

rTMS bude aplikováno při 10 Hz. Každý vlak se bude skládat ze 40 prahových (100% klidový motorový práh) pulzů po dobu 4 sekund s intervalem mezi vlaky 26 sekund. Ošetření bude trvat 37,5 minuty (75 vlaků/3 000 pulzů) a bude se konat každý všední den ve stejnou denní dobu po dobu tří týdnů (celkem 15 dní). Během TMS budou povoleny pouze pasivní aktivity (tj. sledování filmů nebo televize, poslech hudby). Tři týdny léčby byly vybrány na základě existujících důkazů rTMS u mládeže s velkou depresivní poruchou rezistentní na léčbu.

Neuroimaging: Kortikální objemy budou získány z T1-váženého anatomického skenování. FreeSurfer bude použit pro zpracování, úpravu a segmentaci strukturálních obrazů mozku. Automatizovaný recon-all pipeline bude použit k provádění extrakce mozku, registrace obrazu, korekce pohybu a intenzity a segmentace/parcelace. Každý snímek bude ručně zkontrolován a budou extrahovány kortikální objemy.

Funkční magnetická rezonanční představa (fMRI) bude použita k detekci změn signálu závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD) během prezentace ověřených snímků obličejových afektů, které byly použity v předchozí studii IPRP neuroimagingu. Toto paradigma se skládá z 36, standardizovaných fotografií od ženských a mužských jedinců zobrazujících neutrální, šťastné a ustrašené výrazy obličeje. Tyto fotografie budou náhodně rozděleny do 4 bloků prezentovaných 4krát a každá tvář bude prezentována po dobu 200 ms s interstimulem 300 ms. Vyšetřovatelé použijí standardní předzpracování (korekce slice-time, B0-unwarping, korekce pohybu, pásmová propustnost, registrace šablon a vyhlazování) v SPM. Pohyb bude cenzurován pomocí sady nástrojů ART. Analýzy druhé úrovně budou použity k porovnání rozdílů v kontrastech v čase a mezi skupinami. Všechny statistické testy budou korigovány pro vícenásobná srovnání (shlukově korigovaná míra falešného objevu q<0,05, s prahem výšky tvorby shluků p<0,001).

Nakonec bude pořízen snímek fMRI v klidovém stavu a podroben standardnímu předběžnému zpracování v SPM. Pohyb bude cenzurován pomocí sady nástrojů ART. Kortikální masky odvozené z FreeSurfer budou použity jako výchozí oblasti pro analýzu funkční konektivity fMRI. Časové průběhy pro DLPFC budou extrahovány a použity jako regresor k identifikaci korelací se všemi ostatními oblastmi mozku. Analýzy druhé úrovně budou použity k testování rozdílů ve funkční konektivitě v čase a mezi skupinami. Všechny statistické testy budou opraveny pro vícenásobná srovnání.