IPRP Repeated Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)

Alvorlige kroniske smerter hos unge er invaliderende, almindelige og har begrænsede behandlingsmuligheder, hvilket gør det til et stort folkesundhedsproblem. Alvorlige kroniske smerter er defineret som smerter, der varer i tre måneder eller mere, og som i væsentlig grad påvirker den daglige funktion (f. søvn, mental sundhed, skole, arbejde, aktivitet). Det er meget udbredt og forekommer hos 100.000 til 160.000 unge i Canada - sammenlignelig med antallet af autismespektrumforstyrrelser. Hvis det ikke styres, kan det føre til vedvarende smerter og psykiske problemer i voksenalderen, hvilket udgør enorme omkostninger for samfundet (7,2 milliarder USD/år). De fleste behandlinger til behandling af kroniske smerter tager en "one-size-fits-all-tilgang", som ikke tager højde for komorbide psykiske lidelser, hvilket bidrager til små behandlingseffekter.

I 2014 etablerede Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program ved Alberta Children's Hospital (ACH) det første pædiatriske Intensive Pain Rehabilitation Program (IPRP) i Canada for at målrette mod unge med svære kroniske smerter og deraf følgende funktionsnedsættelse, som ikke reagerer på standard ambulant patienter. smertebehandlinger. IPRP på ACH involverer tre- til sex-ugers dagbehandlingsrehabilitering, leveret af et tværfagligt team (f.eks. Psykologi, Fysioterapi, Familieterapi). Dette rehabiliteringsprogram lærer selvledelsesstrategier med det mål at hjælpe unge og deres familier med at genoptage normal daglig funktion. I lighed med andre intensive rehabiliteringsprogrammer rapporterede unge ved udskrivning fra IPRP mindre angst, færre depressive symptomer og bedre funktion, selvom deres selvrapporterede smerteintensitet forblev uændret. Det antages generelt, at ved at vende tilbage til normale daglige aktiviteter, vil de unge lære at fungere med deres smerter, og deres smerter vil forsvinde over tid. Der er dog begrænset dokumentation for dette. Langtidsopfølgning af unge i IPRP afslørede en reduktion af smerteinterferens i daglige aktiviteter. Men ved et år efter IPRP adskilte unges selvrapporterede vurderinger af depression og livskvalitet sig ikke fra deres vurderinger før de gennemførte IPRP. For at forbedre langsigtet helbredelse og mindske lidelsesbyrden for den enkelte, deres familie og samfund, er der behov for evidensbaserede og målrettede indsatser for at reducere smerte og smerterelateret funktionsnedsættelse hos unge med svære kroniske smerter.

For at en kronisk smertebehandling kan være evidensbaseret, skal den trække på de kendte neurobiologiske og psykologiske processer, der ligger til grund for udvikling og vedligeholdelse af alvorlige kroniske smerter. I august 2016 begyndte efterforskere at scanne en undergruppe af unge i vores IPRP ved baseline og igen ved udskrivning fra programmet. Foreløbig analyse af disse neuroimaging-data (23 unge med 2 scanninger hver) foreslog nedsatte funktionelle reaktioner på følelsesmæssige stimuli i den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) fra baseline til udledning af berørte unge, svarende til fald i internaliserende mentale sundhedssymptomer.

DLPFC er en stor og funktionelt heterogen hjerneregion. Det er generelt forbundet med at køre passende adfærdsmæssige reaktioner og top-down modulering. Med hensyn til smerte har det derfor vist sig at være involveret i både smertepåvisning og smerteundertrykkelse. I betragtning af dets involvering i smertemodulering er det muligt, at DLPFC kan tjene som et terapeutisk mål.

Ved at målrette DLPFC ved hjælp af repetitiv transkraniel stimulation (rTMS), kan efterforskerne muligvis forbedre resultater forbundet med IPRP. Arbejdet fra vores institution viste, at rTMS af DLPFC er en sikker og effektiv metode til behandling af unge med behandlingsresistent svær depressiv lidelse. Ud over behandlingsresistent svær depressiv lidelse har rTMS af DLPFC også vist sig at være effektiv til at håndtere kroniske smerter hos voksne. rTMS bruger et magnetfelt til ikke-invasivt at stimulere små målrettede områder af hjernen. Den magnetiske spole producerer små elektriske strømme i området af hjernen lige under spolen via elektromagnetisk induktion. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kan bruges til at hjælpe med at identificere og målrette specifikke hjerneregioner, såsom DLPFC, hvilket giver en individualiseret tilgang til behandling af patientens symptomer. Til dato er rTMS ikke blevet brugt til at håndtere smerte og komorbide psykiske lidelser hos unge. Ved hjælp af et åbent klinisk forsøgsstudiedesign vil efterforskerne undersøge, om tilføjelsen af ​​rTMS til IPRP reducerer smerteintensiteten og forbedrer hjerne- og adfærdsændringer forbundet med standard IPRP-pleje for at forbedre resultaterne for unge med alvorlige kroniske smerter.

Mål 1: Bestem, om rTMS ud over IPRP reducerer selvrapporteret smerteintensitet fra baseline til udskrivelse hos unge med svære kroniske smerter. Hypotese 1: Tilføjelsen af ​​rTMS til IPRP vil resultere i fald i selvrapporteret smerteintensitet fra baseline til udskrivelse hos unge med svære kroniske smerter.

Mål 2: Undersøg om unge, der gennemgår rTMS ud over IPRP versus IPRP alene, har større forbedringer i resultater fra baseline til udskrivelse. Hypotese 2: Tilføjelsen af ​​rTMS til IPRP vil resultere i større fald i DLPFC-responsivitet over for følelsesmæssige stimuli og større fald i selvrapporteret smerteintensitet, funktionsnedsættelse, angst, depressive og posttraumatiske stresslidelser (PTSD) symptomer mellem baseline og udskrivelse som sammenlignet med unge, der gennemgik standard IPRP.

Mål 3: Undersøg om ændringer efter IPRP fortsætter efter udskrivelse hos unge, der gennemgik rTMS ud over IPRP versus IPRP alene. Hypotese 3: Forælder og selvrapporteret.

Metoder: Mellem november 2020-2023 vil 25 unge i alderen 10-18 år med svære kroniske smerter blive inviteret til at deltage i IPRP. Ud over standard tre-ugers IPRP vil unge modtage en rTMS-intervention ved hjælp af en robotstyret, Magstim SuperRapid2, luftkølet 90 mm figur-af-8-spole (Magstim, Wales UK). Efter standardiserede protokoller for unge med behandlingsresistent svær depressiv lidelse, vil rTMS blive anvendt på individets DLPFC som defineret ved funktionel billeddannelse i 37,5 minutter pr. hverdag på samme tidspunkt på dagen i en periode på tre uger (i alt 15 dage). Deltagerne vil blive overvåget for uønskede hændelser og tolerabilitet ved hjælp af en Pediatric TMS Safety and Tolerability Measure (20) på dag 1, 6 og 11. Unge vil gennemgå en 3T MR ved baseline og udskrives fra IPRP. Både strukturelle og funktionelle billeder vil blive erhvervet. Ved baseline og udskrivelse vil unge også udfylde et batteri af pålidelige og validerede spørgeskemaer, der vurderer smerte, funktionsnedsættelse, angst, depressive og PTSD-symptomer.

rTMS: Motor-fremkaldte potentialer vil blive registreret for at bestemme den hvilende motor-tærskel. Indledningsvis, for at lokalisere DLPFC-målstedet, vil fem centimeter-reglen blive anvendt, hvor hovedbundens position fem centimeter foran hotspottet langs en linje til nationen vil blive markeret. Ved hjælp af et neuronavigationssystem (Brainsight2, Rogue Research, Montreal) vil TMS-spolen blive overvåget i realtid og co-registreret med individets funktionelle MR. Neuronavigation vil blive brugt til at bekræfte nøjagtig DLPFC-målretning. TMS-spolen vil efterfølgende blive placeret tangentielt til hovedbunden og vinklet 45 grader i forhold til midterlinjen og fikseret over DLPFC ved hjælp af en mekanisk arm.

rTMS vil blive anvendt ved 10 Hz. Hvert tog vil bestå af 40 tærskelimpulser (100 % hvilende motortærskel) over 4 sekunder med et inter-toginterval på 26 sekunder. Behandlingssessioner varer 37,5 minutter (75 tog/3.000 pulser) og finder sted på samme tidspunkt på dagen på alle hverdage i en periode på tre uger (i alt 15 dage). Under TMS vil kun passive aktiviteter være tilladt (dvs. at se film eller tv, lytte til musik). Tre ugers behandling blev udvalgt baseret på eksisterende rTMS-evidens hos unge med behandlingsresistent svær depressiv lidelse.

Neuroimaging: Kortikale volumener vil blive erhvervet fra en T1-vægtet anatomisk scanning. FreeSurfer vil blive brugt til at behandle, redigere og segmentere strukturelle hjernebilleder. Den automatiske recon-all pipeline vil blive brugt til at udføre hjerneekstraktion, billedregistrering, bevægelses- og intensitetskorrektion og segmentering/parcellation. Hvert billede vil blive kontrolleret manuelt, og kortikale volumener vil blive ekstraheret.

Functional magnetic resonance imagine (fMRI) vil blive brugt til at detektere blodets iltniveau-afhængige (BOLD) signalændringer under præsentationen af ​​validerede billeder af ansigtspåvirkning, der blev brugt i den tidligere IPRP neuroimaging undersøgelse. Dette paradigme består af 36, standardiserede billeder fra kvindelige og mandlige individer, der viser neutrale, glade og frygtsomme ansigtsudtryk. Disse billeder vil blive randomiseret i 4 blokke præsenteret 4 gange, og hvert ansigt vil blive præsenteret i 200 ms med en 300 ms interstimulus. Efterforskerne vil anvende standard forbehandling (slice-time correction, B0-unwarping, motion correction, bandpas temporal filtrering, skabelonregistrering og udjævning) i SPM. Bevægelse vil blive censureret ved hjælp af ART-værktøjskassen. Analyser på andet niveau vil blive brugt til at sammenligne forskelle i kontraster over tid og mellem grupper. Alle statistiske test vil blive korrigeret for flere sammenligninger (klyngekorrigeret falsk opdagelsesrate q<0,05, med klyngedannende højdetærskel på p<0,001).

Endelig vil en hviletilstand fMRI-scanning blive erhvervet og gennemgå standard forbehandling i SPM. Bevægelse vil blive censureret ved hjælp af ART-værktøjskassen. Kortikale masker afledt af FreeSurfer vil blive brugt som frøregioner til fMRI funktionel forbindelsesanalyse. Tidsforløb for DLPFC vil blive udtrukket og brugt som en regressor til at identificere korrelationer med alle andre hjerneregioner. Analyser på andet niveau vil blive brugt til at teste forskelle i funktionel forbindelse over tid og mellem grupper. Alle statistiske test vil blive korrigeret for flere sammenligninger.