Stimolazione magnetica transcranica ripetuta IPRP (rTMS)

Il dolore cronico grave nei giovani è debilitante, comune e ha opzioni terapeutiche limitate, il che lo rende un grave problema di salute pubblica. Il dolore cronico grave è definito come un dolore che persiste per tre mesi o più e che ha un impatto significativo sul funzionamento quotidiano (ad es. sonno, salute mentale, scuola, lavoro, attività). È molto diffuso, si verifica tra 100.000 e 160.000 giovani in Canada, paragonabile ai tassi di disturbo dello spettro autistico. Se non gestito, può portare a dolore persistente e problemi di salute mentale in età adulta, con costi enormi per la società (7,2 miliardi di dollari canadesi/anno). La maggior parte dei trattamenti per affrontare il dolore cronico adotta un "approccio unico per tutti", che non tiene conto delle condizioni di salute mentale in comorbidità, contribuendo a piccoli effetti del trattamento.

Nel 2014, il Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program presso l'Alberta Children's Hospital (ACH) ha istituito il primo Pediatric Intensive Pain Rehabilitation Program (IPRP) in Canada per indirizzare i giovani con dolore cronico grave e conseguente disabilità funzionale che non rispondono ai trattamenti ambulatoriali standard terapie del dolore. L'IPRP presso l'ACH prevede da tre a sei settimane di trattamento riabilitativo diurno, fornito da un team interdisciplinare (ad es. Psicologia, Fisioterapia, Terapia Familiare). Questo programma riabilitativo insegna strategie di autogestione con l'obiettivo di aiutare i giovani e le loro famiglie a riprendere il normale funzionamento quotidiano. Analogamente ad altri programmi di riabilitazione intensiva, alla dimissione dall'IPRP, i giovani hanno riportato meno ansia, meno sintomi depressivi e un migliore funzionamento, sebbene la loro intensità del dolore auto-riferita sia rimasta invariata. Si pensa generalmente che tornando alle normali attività quotidiane, i giovani impareranno a funzionare con il loro dolore e il loro dolore si dissiperà nel tempo. Tuttavia, ci sono prove limitate a sostegno di ciò. Il follow-up a lungo termine dei giovani in IPRP ha rivelato una riduzione dell'interferenza del dolore nelle attività quotidiane. Tuttavia, a un anno dall'IPRP, le valutazioni autodichiarate dei giovani sulla depressione e sulla qualità della vita non differivano dalle loro valutazioni prima del completamento dell'IPRP. Al fine di migliorare il recupero a lungo termine e ridurre il peso della sofferenza sull'individuo, sulla sua famiglia e sulla società, sono necessari interventi mirati e basati sull'evidenza per ridurre il dolore e la disabilità correlata al dolore nei giovani con dolore cronico grave.

Affinché un trattamento del dolore cronico sia basato sull'evidenza, deve attingere ai noti processi neurobiologici e psicologici alla base dello sviluppo e del mantenimento del dolore cronico grave. Nell'agosto 2016, gli investigatori hanno iniziato a scansionare un sottogruppo di giovani nel nostro IPRP al basale e di nuovo alla dimissione dal programma. L'analisi preliminare di questi dati di neuroimaging (23 giovani con 2 scansioni ciascuno) ha suggerito una diminuzione delle risposte funzionali agli stimoli emotivi nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) dal basale alla dimissione dei giovani affetti, commisurata alla diminuzione dei sintomi di salute mentale interiorizzati.

Il DLPFC è una regione cerebrale ampia e funzionalmente eterogenea. È generalmente associato alla guida di risposte comportamentali appropriate e alla modulazione dall'alto verso il basso. Pertanto, per quanto riguarda il dolore, è stato dimostrato che è coinvolto sia nella rilevazione del dolore che nella soppressione del dolore. Dato il suo coinvolgimento nella modulazione del dolore, è possibile che il DLPFC possa fungere da bersaglio terapeutico.

Prendendo di mira il DLPFC utilizzando la stimolazione transcranica ripetitiva (rTMS), i ricercatori potrebbero essere in grado di migliorare i risultati associati all'IPRP. Il lavoro della nostra istituzione ha dimostrato che la rTMS del DLPFC è un metodo sicuro ed efficace per trattare i giovani con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento. Oltre al disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento, anche la rTMS del DLPFC si è rivelata efficace nella gestione del dolore cronico negli adulti. rTMS utilizza un campo magnetico per stimolare in modo non invasivo piccole regioni mirate del cervello. La bobina magnetica produce piccole correnti elettriche nella regione del cervello appena sotto la bobina tramite induzione elettromagnetica. La risonanza magnetica (MRI) può essere utilizzata per aiutare a identificare e mirare a specifiche regioni del cervello, come il DLPFC, fornendo un approccio individualizzato per trattare i sintomi del paziente. Ad oggi, rTMS non è stato utilizzato per gestire il dolore e le condizioni di salute mentale in comorbidità nei giovani. Utilizzando un progetto di studio clinico in aperto, i ricercatori esamineranno se l'aggiunta di rTMS all'IPRP riduce l'intensità del dolore e migliora i cambiamenti cerebrali e comportamentali associati all'assistenza IPRP standard per migliorare i risultati dei giovani con dolore cronico grave.

Obiettivo 1: Determinare se rTMS in aggiunta a IPRP riduce l'intensità del dolore auto-riportato dal basale alla dimissione nei giovani con dolore cronico grave. Ipotesi 1: l'aggiunta di rTMS all'IPRP si tradurrà in una diminuzione dell'intensità del dolore auto-riportata dal basale alla dimissione nei giovani con dolore cronico grave.

Obiettivo 2: esaminare se i giovani sottoposti a rTMS in aggiunta all'IPRP rispetto all'IPRP da solo abbiano maggiori miglioramenti nei risultati dal basale alla dimissione. Ipotesi 2: l'aggiunta di rTMS all'IPRP si tradurrà in maggiori diminuzioni della risposta del DLPFC agli stimoli emotivi e maggiori diminuzioni dell'intensità del dolore auto-riferita, della disabilità funzionale, dell'ansia, dei sintomi depressivi e del disturbo da stress post traumatico (PTSD) tra il basale e la dimissione come rispetto ai giovani sottoposti all'IPRP standard.

Obiettivo 3: esaminare se i cambiamenti successivi all'IPRP persistono oltre la dimissione nei giovani sottoposti a rTMS in aggiunta all'IPRP rispetto all'IPRP da solo. Ipotesi 3: Genitore e autodichiarato.

Metodi: tra novembre 2020 e 2023, 25 giovani di età compresa tra 10 e 18 anni con dolore cronico grave saranno invitati a partecipare all'IPRP. Oltre all'IPRP standard di tre settimane, i giovani riceveranno un intervento rTMS utilizzando una bobina a forma di 8 da 90 mm controllata da robot, Magstim SuperRapid2, raffreddata ad aria (Magstim, Galles, Regno Unito). Seguendo protocolli standardizzati per i giovani con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento, rTMS verrà applicato al DLPFC dell'individuo come definito dall'imaging funzionale per 37,5 minuti al giorno della settimana, alla stessa ora del giorno, per un periodo di tre settimane (15 giorni in totale). I partecipanti saranno monitorati per eventi avversi e tollerabilità utilizzando una misura di sicurezza e tollerabilità TMS pediatrica (20) nei giorni 1, 6 e 11. I giovani saranno sottoposti a una risonanza magnetica 3T al basale e dimessi dall'IPRP. Verranno acquisite sia immagini strutturali che funzionali. Al basale e alla dimissione, i giovani completeranno anche una batteria di questionari affidabili e convalidati che valutano i sintomi del dolore, della disabilità funzionale, dell'ansia, della depressione e del disturbo da stress post-traumatico.

rTMS: I potenziali evocati motori saranno registrati per determinare la soglia motoria a riposo. Inizialmente, per individuare il sito target DLPFC, verrà applicata la regola dei cinque centimetri in cui verrà contrassegnata la posizione del cuoio capelluto cinque centimetri prima dell'hotspot lungo una linea verso la nazione. Utilizzando un sistema di neuronavigazione (Brainsight2, Rogue Research, Montreal), la bobina TMS sarà monitorata in tempo reale e co-registrata con la risonanza magnetica funzionale dell'individuo. La neuronavigazione verrà utilizzata per confermare l'accuratezza del targeting DLPFC. La bobina TMS verrà successivamente posizionata tangenzialmente al cuoio capelluto e angolata a 45 gradi rispetto alla linea mediana e fissata sopra il DLPFC utilizzando un braccio meccanico.

rTMS sarà applicato a 10 Hz. Ogni treno sarà composto da 40 impulsi di soglia (100% soglia motoria a riposo) in 4 secondi con un intervallo inter-treno di 26 secondi. Le sessioni di trattamento dureranno 37,5 minuti (75 treni/3.000 impulsi) e si svolgeranno alla stessa ora del giorno in tutti i giorni feriali per un periodo di tre settimane (15 giorni in totale). Durante la TMS, saranno consentite solo attività passive (ad es. guardare film o TV, ascoltare musica). Tre settimane di trattamento sono state selezionate sulla base delle prove esistenti di rTMS nei giovani con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento.

Neuroimaging: i volumi corticali saranno acquisiti da una scansione anatomica pesata in T1. FreeSurfer verrà utilizzato per elaborare, modificare e segmentare le immagini cerebrali strutturali. La pipeline automatizzata di ricognizione verrà utilizzata per eseguire l'estrazione del cervello, la registrazione dell'immagine, la correzione del movimento e dell'intensità e la segmentazione/parcellazione. Ogni immagine verrà controllata manualmente e verranno estratti i volumi corticali.

L'immagine di risonanza magnetica funzionale (fMRI) verrà utilizzata per rilevare i cambiamenti del segnale dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) durante la presentazione di immagini convalidate dell'affetto facciale che sono state utilizzate nel precedente studio di neuroimaging IPRP. Questo paradigma è costituito da 36 foto standardizzate di individui di sesso femminile e maschile che ritraggono espressioni facciali neutre, felici e paurose. Queste foto saranno randomizzate in 4 blocchi presentati 4 volte e ogni volto sarà presentato per 200 ms con un interstimolo di 300 ms. Gli investigatori applicheranno la preelaborazione standard (correzione del tempo di taglio, B0-unwarping, correzione del movimento, filtraggio temporale passa-banda, registrazione del modello e livellamento) in SPM. Il movimento verrà censurato utilizzando la casella degli strumenti ART. Le analisi di secondo livello saranno utilizzate per confrontare le differenze nei contrasti nel tempo e tra i gruppi. Tutti i test statistici saranno corretti per confronti multipli (tasso di falsa scoperta corretto per cluster q<0.05, con soglia di altezza per la formazione di cluster di p<0.001).

Infine, verrà acquisita una scansione fMRI in stato di riposo e sottoposta a pre-elaborazione standard in SPM. Il movimento verrà censurato utilizzando la casella degli strumenti ART. Le maschere corticali derivate da FreeSurfer saranno utilizzate come regioni seed per l'analisi della connettività funzionale fMRI. I corsi temporali per il DLPFC saranno estratti e usati come regressore per identificare le correlazioni con tutte le altre regioni del cervello. Le analisi di secondo livello saranno utilizzate per testare le differenze nella connettività funzionale nel tempo e tra i gruppi. Tutti i test statistici verranno corretti per confronti multipli.