IPRP Repeated Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)

Svår kronisk smärta hos ungdomar är försvagande, vanlig och har begränsade behandlingsmöjligheter, vilket gör det till ett stort folkhälsoproblem. Svår kronisk smärta definieras som smärta som kvarstår i tre månader eller mer och som signifikant påverkar den dagliga funktionen (t. sömn, psykisk hälsa, skola, arbete, aktivitet). Det är mycket utbrett och förekommer hos 100 000 till 160 000 ungdomar i Kanada - jämförbart med frekvensen av autismspektrumstörningar. Om det inte hanteras kan det leda till ihållande smärta och psykiska problem i vuxen ålder, vilket innebär enorma kostnader för samhället (7,2 miljarder USD/år). De flesta behandlingar för att ta itu med kronisk smärta tar en "en-storlek-passar-alla-tillvägagångssätt", som inte tar hänsyn till samtidiga psykiska tillstånd, vilket bidrar till små behandlingseffekter.

År 2014 etablerade Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program vid Alberta Children's Hospital (ACH) det första pediatriska programmet för intensiv smärtrehabilitering (IPRP) i Kanada för att rikta in sig på ungdomar med svår kronisk smärta och därav följande funktionsnedsättning som inte svarar på vanliga öppenvårdspatienter smärtbehandlingar. IPRP vid ACH involverar tre till sexveckors rehabilitering med dagbehandling, tillhandahållen av ett tvärvetenskapligt team (t. Psykologi, Sjukgymnastik, Familjeterapi). Detta rehabiliterande program lär ut självförvaltningsstrategier med målet att hjälpa ungdomar och deras familjer att återuppta normal daglig funktion. I likhet med andra intensiva rehabiliteringsprogram rapporterade ungdomar vid utskrivning från IPRP mindre ångest, mindre depressiva symtom och bättre funktion, även om deras självrapporterade smärtintensitet förblev oförändrad. Det anses allmänt att genom att återgå till normala dagliga aktiviteter kommer ungdomar att lära sig att fungera med sin smärta, och deras smärta kommer att försvinna med tiden. Det finns dock begränsade bevis som stödjer detta. Långtidsuppföljning av ungdomar i IPRP visade en minskning av smärtinterferens i dagliga aktiviteter. Men vid ett år efter IPRP skilde sig ungdomars självrapporterade betyg av depression och livskvalitet inte från deras betyg innan de slutförde IPRP. För att förbättra den långsiktiga återhämtningen och minska belastningen av lidande på individen, dennes familj och samhälle behövs evidensbaserade och riktade insatser för att minska smärta och smärtrelaterad funktionsnedsättning hos ungdomar med svår kronisk smärta.

För att en behandling av kronisk smärta ska vara evidensbaserad måste den utgå från de kända neurobiologiska och psykologiska processer som ligger bakom utvecklingen och upprätthållandet av svår kronisk smärta. I augusti 2016 började utredarna skanna en delmängd av ungdomar i vår IPRP vid baslinjen och igen vid utskrivningen från programmet. Preliminär analys av dessa neuroavbildningsdata (23 ungdomar med 2 skanningar vardera) antydde minskade funktionella svar på känslomässiga stimuli i den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) från baslinjen till utskrivning av drabbade ungdomar, i proportion till minskningar av internaliserande symtom på mental hälsa.

DLPFC är en stor och funktionellt heterogen hjärnregion. Det är i allmänhet förknippat med att driva lämpliga beteendesvar och top-down-modulering. När det gäller smärta har det därför visat sig vara involverat i både smärtdetektering och smärtdämpning. Med tanke på dess inblandning i smärtmodulering är det möjligt att DLPFC kan fungera som ett terapeutiskt mål.

Genom att rikta in sig på DLPFC med hjälp av repetitiv transkraniell stimulering (rTMS), kan utredarna kunna förbättra resultat associerade med IPRP. Arbete från vår institution visade att rTMS från DLPFC är en säker och effektiv metod för att behandla ungdomar med behandlingsresistent egentlig depression. Förutom behandlingsresistent egentlig depressiv sjukdom har rTMS från DLPFC också visat sig vara effektivt för att hantera kronisk smärta hos vuxna. rTMS använder ett magnetfält för att icke-invasivt stimulera små riktade områden i hjärnan. Den magnetiska spolen producerar små elektriska strömmar i området av hjärnan strax under spolen via elektromagnetisk induktion. Magnetisk resonanstomografi (MRT) kan användas för att identifiera och rikta in sig på specifika hjärnregioner, såsom DLPFC, vilket ger ett individualiserat tillvägagångssätt för att behandla patientens symtom. Hittills har rTMS inte använts för att hantera smärta och samtidiga psykiska tillstånd hos ungdomar. Med hjälp av en öppen klinisk studiedesign kommer forskarna att undersöka om tillägget av rTMS till IPRP minskar smärtintensiteten och förbättrar hjärnan och beteendeförändringar i samband med standard IPRP-vård för att förbättra resultaten för ungdomar med svår kronisk smärta.

Syfte 1: Avgöra om rTMS utöver IPRP minskar självrapporterad smärtintensitet från baslinje till utskrivning hos ungdomar med svår kronisk smärta. Hypotes 1: Tillägget av rTMS till IPRP kommer att resultera i minskningar i självrapporterad smärtintensitet från baslinjen till utskrivning hos ungdomar med svår kronisk smärta.

Mål 2: Undersök om ungdomar som genomgår rTMS utöver IPRP jämfört med enbart IPRP har större förbättringar i resultat från baslinje till utskrivning. Hypotes 2: Tillägget av rTMS till IPRP kommer att resultera i större minskningar i DLPFC-responsiviteten för känslomässiga stimuli och större minskningar i självrapporterad smärtintensitet, funktionshinder, ångest, depressiva och posttraumatiska stressyndrom (PTSD) symtom mellan baslinje och urladdning som jämfört med ungdomar som genomgick standard IPRP.

Mål 3: Undersök om förändringar efter IPRP kvarstår efter utskrivning hos ungdomar som genomgick rTMS utöver IPRP kontra IPRP enbart. Hypotes 3: Förälder och självrapporterad.

Metoder: Mellan november 2020-2023 kommer 25 ungdomar i åldern 10-18 år med svår kronisk smärta att bjudas in att delta i IPRP. Utöver standard treveckors IPRP kommer ungdomar att få en rTMS-intervention som använder en robotstyrd, Magstim SuperRapid2, luftkyld 90 mm figur-av-8-spole (Magstim, Wales UK). Enligt standardiserade protokoll för ungdomar med behandlingsresistent egentlig depression kommer rTMS att tillämpas på individens DLPFC enligt definitionen av funktionell bildbehandling under 37,5 minuter per vardag, vid samma tidpunkt på dagen, under en period av tre veckor (totalt 15 dagar). Deltagarna kommer att övervakas för biverkningar och tolerabilitet med hjälp av en Pediatric TMS Safety and Tolerability Measure (20) på dagarna 1, 6 och 11. Ungdomar kommer att genomgå en 3T MRT vid baslinjen och utskrivning från IPRP. Både strukturella och funktionella bilder kommer att förvärvas. Vid baslinjen och utskrivningen kommer ungdomar också att fylla i ett batteri av tillförlitliga och validerade frågeformulär som bedömer smärta, funktionshinder, ångest, depressiva och PTSD-symtom.

rTMS: Motorframkallade potentialer kommer att registreras för att bestämma vilomotortröskeln. Inledningsvis, för att lokalisera DLPFC-målplatsen, kommer femcentimetersregeln att tillämpas där hårbottenpositionen fem centimeter framför hotspoten längs en linje till nationen kommer att markeras. Med hjälp av ett neuronavigationssystem (Brainsight2, Rogue Research, Montreal) kommer TMS-spolen att övervakas i realtid och samregistreras med individens funktionella MRT. Neuronavigation kommer att användas för att bekräfta korrekt DLPFC-inriktning. TMS-spolen kommer därefter att placeras tangentiellt mot hårbotten och vinklas i 45 grader mot mittlinjen och fixeras över DLPFC med hjälp av en mekanisk arm.

rTMS kommer att tillämpas vid 10 Hz. Varje tåg kommer att bestå av 40 tröskelpulser (100 % vilomotortröskel) under 4 sekunder med ett mellantågintervall på 26 sekunder. Behandlingssessionerna kommer att pågå i 37,5 minuter (75 tåg/3 000 pulser) och sker vid samma tid på dygnet alla vardagar under en period av tre veckor (totalt 15 dagar). Under TMS kommer endast passiva aktiviteter att tillåtas (d.v.s. titta på film eller TV, lyssna på musik). Tre veckors behandling valdes baserat på befintliga rTMS-bevis hos ungdomar med behandlingsresistent egentlig depression.

Neuroimaging: Kortikala volymer kommer att förvärvas från en T1-vägd anatomisk skanning. FreeSurfer kommer att användas för att bearbeta, redigera och segmentera strukturella hjärnbilder. Den automatiska recon-all pipelinen kommer att användas för att utföra hjärnextraktion, bildregistrering, rörelse- och intensitetskorrigering och segmentering/parcellering. Varje bild kommer att kontrolleras manuellt och kortikala volymer kommer att extraheras.

Functional magnetic resonance imagine (fMRI) kommer att användas för att upptäcka blodsyrenivåberoende (BOLD) signalförändringar under presentationen av validerade bilder av ansiktspåverkan som användes i den tidigare IPRP neuroimaging-studien. Detta paradigm består av 36, standardiserade foton från kvinnliga och manliga individer som visar neutrala, glada och rädda ansiktsuttryck. Dessa bilder kommer att randomiseras till 4 block presenterade 4 gånger, och varje ansikte kommer att presenteras i 200 ms med en 300 ms interstimulus. Utredarna kommer att tillämpa standardförbearbetning (slice-time correction, B0-unwarping, motion correction, bandpass temporal filtrering, mallregistrering och smoothing) i SPM. Rörelser kommer att censureras med hjälp av ART-verktygslådan. Analyser på andra nivån kommer att användas för att jämföra skillnader i kontraster över tid och mellan grupper. Alla statistiska tester kommer att korrigeras för flera jämförelser (klusterkorrigerad falsk upptäcktsfrekvens q<0,05, med klusterbildande höjdtröskel på p<0,001).

Slutligen kommer en fMRI-skanning i vilotillstånd att förvärvas och genomgå standardförbehandling i SPM. Rörelser kommer att censureras med hjälp av ART-verktygslådan. Kortikala masker härledda från FreeSurfer kommer att användas som fröregioner för analys av fMRI-funktionell anslutning. Tidskurser för DLPFC kommer att extraheras och användas som en regressor för att identifiera korrelationer med alla andra hjärnregioner. Analyser på andra nivån kommer att användas för att testa skillnader i funktionell anslutning över tid och mellan grupper. Alla statistiska tester kommer att korrigeras för flera jämförelser.