IPRP Estimulación Magnética Transcraneal Repetida (rTMS)

El dolor crónico severo en la juventud es debilitante, común y tiene opciones de tratamiento limitadas, lo que lo convierte en un importante problema de salud pública. El dolor crónico severo se define como un dolor que persiste durante tres meses o más y que afecta significativamente el funcionamiento diario (p. sueño, salud mental, escuela, trabajo, actividad). Es altamente prevalente, ocurre en 100,000 a 160,000 jóvenes en Canadá, comparable a las tasas del trastorno del espectro autista. Si no se controla, puede provocar dolor persistente y problemas de salud mental en la edad adulta, lo que representa un costo enorme para la sociedad (7200 millones de dólares canadienses al año). La mayoría de los tratamientos para abordar el dolor crónico adoptan un "enfoque único para todos", que no tiene en cuenta las condiciones de salud mental comórbidas, lo que contribuye a los pequeños efectos del tratamiento.

En 2014, el Programa de Rehabilitación y Dolor Infantil Vi Riddell en el Hospital Infantil de Alberta (ACH) estableció el primer Programa Intensivo de Rehabilitación del Dolor pediátrico (IPRP) en Canadá para enfocarse en jóvenes con dolor crónico intenso y la consiguiente discapacidad funcional que no responden a la atención ambulatoria estándar. terapias del dolor. El IPRP en el ACH implica de tres a seis semanas de rehabilitación de tratamiento diurno, proporcionado por un equipo interdisciplinario (p. Psicología, Fisioterapia, Terapia Familiar). Este programa de rehabilitación enseña estrategias de autocontrol con el objetivo de ayudar a los jóvenes y sus familias a reanudar el funcionamiento diario normal. Al igual que en otros programas de rehabilitación intensiva, al momento del alta del IPRP, los jóvenes informaron menos ansiedad, menos síntomas depresivos y un mejor funcionamiento, aunque la intensidad del dolor autoinformada permaneció sin cambios. En general, se piensa que al regresar a las actividades diarias normales, los jóvenes aprenderán a funcionar con su dolor y este se disipará con el tiempo. Sin embargo, hay evidencia limitada para apoyar esto. El seguimiento a largo plazo de los jóvenes en IPRP reveló una reducción de la interferencia del dolor en las actividades diarias. Sin embargo, un año después del IPRP, las calificaciones de depresión y calidad de vida autoinformadas por los jóvenes no diferían de sus calificaciones antes de completar el IPRP. Para mejorar la recuperación a largo plazo y reducir la carga de sufrimiento del individuo, su familia y la sociedad, se necesitan intervenciones específicas y basadas en evidencia para reducir el dolor y la discapacidad relacionada con el dolor en los jóvenes con dolor crónico severo.

Para que un tratamiento del dolor crónico se base en la evidencia, debe basarse en los procesos neurobiológicos y psicológicos conocidos que subyacen al desarrollo y mantenimiento del dolor crónico intenso. En agosto de 2016, los investigadores comenzaron a escanear un subconjunto de jóvenes en nuestro IPRP al inicio y nuevamente al finalizar el programa. El análisis preliminar de estos datos de neuroimagen (23 jóvenes con 2 exploraciones cada uno) sugirió una disminución de las respuestas funcionales a los estímulos emocionales en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) desde el inicio hasta el alta de los jóvenes afectados, en consonancia con la disminución en la internalización de los síntomas de salud mental.

La DLPFC es una región cerebral grande y funcionalmente heterogénea. Generalmente se asocia con la conducción de respuestas de comportamiento apropiadas y la modulación de arriba hacia abajo. Por lo tanto, con respecto al dolor, se ha demostrado que está involucrado tanto en la detección como en la supresión del dolor. Dada su implicación en la modulación del dolor, es factible que la DLPFC pueda servir como diana terapéutica.

Al enfocarse en la DLPFC mediante la estimulación transcraneal repetitiva (rTMS), los investigadores pueden mejorar los resultados asociados con la IPRP. El trabajo de nuestra institución demostró que la rTMS de DLPFC es un método seguro y eficaz para tratar a jóvenes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento. Además del trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, también se ha descubierto que la rTMS de la DLPFC es eficaz para controlar el dolor crónico en adultos. La rTMS utiliza un campo magnético para estimular de forma no invasiva pequeñas regiones específicas del cerebro. La bobina magnética produce pequeñas corrientes eléctricas en la región del cerebro justo debajo de la bobina a través de la inducción electromagnética. La resonancia magnética nuclear (RMN) se puede utilizar para ayudar a identificar y apuntar a regiones específicas del cerebro, como la DLPFC, lo que brinda un enfoque individualizado para tratar los síntomas del paciente. Hasta la fecha, la rTMS no se ha utilizado para controlar el dolor y las condiciones de salud mental comórbidas en los jóvenes. Usando un diseño de estudio de ensayo clínico de etiqueta abierta, los investigadores examinarán si la adición de rTMS a IPRP reduce la intensidad del dolor y mejora el cerebro y los cambios de comportamiento asociados con la atención estándar de IPRP para mejorar los resultados de los jóvenes con dolor crónico severo.

Objetivo 1: Determinar si la rTMS además de IPRP reduce la intensidad del dolor autoinformado desde el inicio hasta el alta en jóvenes con dolor crónico intenso. Hipótesis 1: La adición de rTMS a IPRP dará como resultado disminuciones en la intensidad del dolor autoinformado desde el inicio hasta el alta en jóvenes con dolor crónico severo.

Objetivo 2: Examinar si los jóvenes que se someten a rTMS además de IPRP versus IPRP solo tienen mayores mejoras en los resultados desde el inicio hasta el alta. Hipótesis 2: La adición de rTMS a IPRP dará como resultado mayores disminuciones en la capacidad de respuesta de DLPFC a los estímulos emocionales y mayores disminuciones en la intensidad del dolor autoinformado, la discapacidad funcional, la ansiedad, los síntomas depresivos y del trastorno de estrés postraumático (TEPT) entre el inicio y el alta como en comparación con los jóvenes que se sometieron al IPRP estándar.

Objetivo 3: Examinar si los cambios después de IPRP persisten más allá del alta en jóvenes que se sometieron a rTMS además de IPRP versus IPRP solo. Hipótesis 3: Padre y autorreportado.

Métodos: entre noviembre de 2020 y 2023, se invitará a participar en IPRP a 25 jóvenes de 10 a 18 años con dolor crónico intenso. Además del IPRP estándar de tres semanas, los jóvenes recibirán una intervención de rTMS utilizando una bobina en forma de 8 de 90 mm refrigerada por aire, Magstim SuperRapid2, controlada por robot (Magstim, Gales, Reino Unido). Siguiendo los protocolos estandarizados para jóvenes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, se aplicará rTMS al DLPFC del individuo según lo definido por imágenes funcionales durante 37,5 minutos por día de la semana, a la misma hora del día, durante un período de tres semanas (15 días en total). Los participantes serán monitoreados en busca de eventos adversos y tolerabilidad mediante una Medida de tolerabilidad y seguridad TMS pediátrica (20) en los días 1, 6 y 11. Los jóvenes se someterán a una resonancia magnética 3T al inicio y al alta del IPRP. Se adquirirán imágenes tanto estructurales como funcionales. Al inicio del estudio y al alta, los jóvenes también completarán una batería de cuestionarios confiables y validados que evalúan el dolor, la discapacidad funcional, la ansiedad, la depresión y los síntomas de TEPT.

rTMS: se registrarán los potenciales evocados motores para determinar el umbral motor en reposo. Inicialmente, para ubicar el sitio objetivo de DLPFC, se aplicará la regla de los cinco centímetros en la que se marcará la posición del cuero cabelludo cinco centímetros anterior al punto de acceso a lo largo de una línea hacia la nación. Usando un sistema de neuronavegación (Brainsight2, Rogue Research, Montreal), la bobina TMS se monitoreará en tiempo real y se registrará conjuntamente con la resonancia magnética funcional del individuo. La neuronavegación se utilizará para confirmar la orientación precisa de DLPFC. Posteriormente, la bobina TMS se colocará tangencial al cuero cabelludo, se inclinará a 45 grados con respecto a la línea media y se fijará sobre la DLPFC con un brazo mecánico.

Se aplicará rTMS a 10 Hz. Cada tren constará de 40 pulsos de umbral (100% umbral motor en reposo) durante 4 segundos con un intervalo entre trenes de 26 segundos. Las sesiones de tratamiento tendrán una duración de 37,5 minutos (75 trenes/3000 pulsos) y se realizarán a la misma hora todos los días de la semana durante un período de tres semanas (15 días en total). Durante TMS, solo se permitirán actividades pasivas (es decir, ver películas o televisión, escuchar música). Se seleccionaron tres semanas de tratamiento en base a la evidencia existente de rTMS en jóvenes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento.

Neuroimagen: los volúmenes corticales se adquirirán a partir de una exploración anatómica ponderada en T1. FreeSurfer se utilizará para procesar, editar y segmentar imágenes cerebrales estructurales. La canalización automática de reconocimiento se utilizará para realizar la extracción del cerebro, el registro de imágenes, la corrección de movimiento e intensidad y la segmentación/parcelación. Cada imagen se comprobará manualmente y se extraerán los volúmenes corticales.

Se usará resonancia magnética funcional (fMRI) para detectar cambios de señal dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) durante la presentación de imágenes validadas de afecto facial que se usaron en el estudio de neuroimagen IPRP anterior. Este paradigma consta de 36 fotos estandarizadas de individuos femeninos y masculinos que representan expresiones faciales neutrales, felices y temerosas. Estas fotos se aleatorizarán en 4 bloques presentados 4 veces, y cada rostro se presentará durante 200 ms con un interestímulo de 300 ms. Los investigadores aplicarán preprocesamiento estándar (corrección de tiempo de corte, deformación de B0, corrección de movimiento, filtrado temporal de paso de banda, registro de plantilla y suavizado) en SPM. El movimiento se censurará utilizando la caja de herramientas ART. Se utilizarán análisis de segundo nivel para comparar diferencias en contrastes a lo largo del tiempo y entre grupos. Todas las pruebas estadísticas se corregirán para comparaciones múltiples (tasa de descubrimiento falso corregida por grupos q<0,05, con umbral de altura de formación de grupos de p<0,001).

Finalmente, se adquirirá una resonancia magnética funcional en estado de reposo y se someterá a un preprocesamiento estándar en SPM. El movimiento se censurará utilizando la caja de herramientas ART. Las máscaras corticales derivadas de FreeSurfer se utilizarán como regiones iniciales para el análisis de conectividad funcional de IRMf. Los cursos de tiempo para DLPFC se extraerán y utilizarán como regresor para identificar correlaciones con todas las demás regiones del cerebro. Se utilizarán análisis de segundo nivel para probar las diferencias en la conectividad funcional a lo largo del tiempo y entre grupos. Todas las pruebas estadísticas se corregirán para comparaciones múltiples.