IPRP Estimulação Magnética Transcraniana Repetida (rTMS)

A dor crônica intensa na juventude é debilitante, comum e tem opções limitadas de tratamento, tornando-se um importante problema de saúde pública. Dor crônica grave é definida como dor persistente por três meses ou mais que afeta significativamente o funcionamento diário (por exemplo, sono, saúde mental, escola, trabalho, atividade). É altamente prevalente, ocorrendo em 100.000 a 160.000 jovens no Canadá - comparável às taxas de transtorno do espectro autista. Se não for gerenciado, pode levar a dores persistentes e problemas de saúde mental na idade adulta, representando custos enormes para a sociedade (US$ 7,2 bilhões CAD/ano). A maioria dos tratamentos para tratar a dor crônica adota uma "abordagem de tamanho único", que não leva em consideração as comorbidades de saúde mental, contribuindo para pequenos efeitos do tratamento.

Em 2014, o Programa de Reabilitação e Dor Infantil Vi Riddell no Hospital Infantil de Alberta (ACH) estabeleceu o primeiro Programa Intensivo de Reabilitação da Dor Pediátrica (IPRP) no Canadá para atingir jovens com dor crônica grave e consequente incapacidade funcional que não respondem aos tratamentos ambulatoriais padrão terapias de dor. O IPRP no ACH envolve três a seis semanas de reabilitação de tratamento diurno, fornecido por uma equipe interdisciplinar (por exemplo, Psicologia, Fisioterapia, Terapia Familiar). Este programa de reabilitação ensina estratégias de autogestão com o objetivo de ajudar os jovens e suas famílias a retomar o funcionamento diário normal. Semelhante a outros programas intensivos de reabilitação, na alta do IPRP, os jovens relataram menos ansiedade, menos sintomas depressivos e melhor funcionamento, embora a intensidade da dor autorrelatada permanecesse inalterada. Geralmente, acredita-se que, ao retornar às atividades diárias normais, os jovens aprenderão a lidar com a dor e a dor se dissipará com o tempo. No entanto, há evidências limitadas para apoiar isso. O acompanhamento a longo prazo de jovens em IPRP revelou uma redução da interferência da dor nas atividades diárias. No entanto, um ano após o IPRP, as avaliações de depressão e qualidade de vida auto-relatadas pelos jovens não diferiram de suas avaliações antes de concluir o IPRP. A fim de melhorar a recuperação a longo prazo e reduzir a carga de sofrimento do indivíduo, sua família e a sociedade, são necessárias intervenções baseadas em evidências e direcionadas para reduzir a dor e a incapacidade relacionada à dor em jovens com dor crônica grave.

Para que o tratamento da dor crônica seja baseado em evidências, ele precisa se basear nos processos neurobiológicos e psicológicos conhecidos subjacentes ao desenvolvimento e manutenção da dor crônica intensa. Em agosto de 2016, os investigadores começaram a escanear um subconjunto de jovens em nosso IPRP no início e novamente na alta do programa. A análise preliminar desses dados de neuroimagem (23 jovens com 2 varreduras cada) sugeriu respostas funcionais diminuídas a estímulos emocionais no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) desde a linha de base até a alta dos jovens afetados, proporcional à diminuição dos sintomas de saúde mental internalizados.

O DLPFC é uma região cerebral grande e funcionalmente heterogênea. Geralmente está associado à condução de respostas comportamentais apropriadas e à modulação de cima para baixo. Portanto, no que diz respeito à dor, foi demonstrado que ela está envolvida tanto na detecção quanto na supressão da dor. Dado o seu envolvimento na modulação da dor, é possível que o DLPFC possa servir como alvo terapêutico.

Ao direcionar o DLPFC usando estimulação transcraniana repetitiva (rTMS), os investigadores podem melhorar os resultados associados ao IPRP. O trabalho de nossa instituição demonstrou que a rTMS do DLPFC é um método seguro e eficaz para o tratamento de jovens com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento. Além do transtorno depressivo maior resistente ao tratamento, o rTMS do DLPFC também se mostrou eficaz no controle da dor crônica em adultos. O rTMS usa um campo magnético para estimular de forma não invasiva pequenas regiões específicas do cérebro. A bobina magnética produz pequenas correntes elétricas na região do cérebro logo abaixo da bobina por meio de indução eletromagnética. A ressonância magnética (MRI) pode ser usada para ajudar a identificar e direcionar regiões específicas do cérebro, como o DLPFC, fornecendo uma abordagem individualizada para tratar os sintomas do paciente. Até o momento, o rTMS não foi utilizado para controlar a dor e comorbidades de saúde mental em jovens. Usando um projeto de estudo de ensaio clínico aberto, os investigadores examinarão se a adição de rTMS ao IPRP reduz a intensidade da dor e melhora as alterações cerebrais e comportamentais associadas ao tratamento IPRP padrão para melhorar os resultados de jovens com dor crônica severa.

Objetivo 1: Determinar se o rTMS, além do IPRP, reduz a intensidade da dor autorreferida desde o início até a alta em jovens com dor crônica intensa. Hipótese 1: A adição de rTMS ao IPRP resultará em reduções na intensidade da dor autorreferida desde o início até a alta em jovens com dor crônica intensa.

Objetivo 2: Examinar se os jovens submetidos à rTMS além do IPRP versus o IPRP sozinho apresentam maiores melhorias nos resultados desde o início até a alta. Hipótese 2: A adição de rTMS ao IPRP resultará em maiores reduções na resposta do DLPFC a estímulos emocionais e maiores reduções na intensidade da dor auto-relatada, incapacidade funcional, ansiedade, sintomas depressivos e de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) entre a linha de base e a alta como em comparação com jovens submetidos ao IPRP padrão.

Objetivo 3: Examinar se as alterações após o IPRP persistem após a alta em jovens que foram submetidos a rTMS além do IPRP versus IPRP sozinho. Hipótese 3: Parente e autorrelatado.

Métodos: Entre novembro de 2020-2023, 25 jovens de 10 a 18 anos com dor crônica intensa serão convidados a participar do IPRP. Além do IPRP padrão de três semanas, os jovens receberão uma intervenção rTMS utilizando um Magstim SuperRapid2 controlado por robô, refrigerado a ar de 90 mm em forma de bobina 8 (Magstim, País de Gales, Reino Unido). Seguindo protocolos padronizados para jovens com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento, o rTMS será aplicado ao DLPFC do indivíduo, conforme definido por imagem funcional, por 37,5 minutos por dia da semana, no mesmo horário, por um período de três semanas (15 dias no total). Os participantes serão monitorados quanto a eventos adversos e tolerabilidade usando uma Medida Pediátrica de Segurança e Tolerabilidade TMS (20) nos dias 1, 6 e 11. Os jovens passarão por uma ressonância magnética 3T no início e alta do IPRP. Ambas as imagens estruturais e funcionais serão adquiridas. No início e na alta, os jovens também preencherão uma bateria de questionários confiáveis ​​e validados avaliando dor, incapacidade funcional, ansiedade, sintomas depressivos e de TEPT.

rTMS: Os potenciais evocados do motor serão registrados para determinar o limiar do motor em repouso. Inicialmente, para localizar o local-alvo do DLPFC, será aplicada a regra dos cinco centímetros, na qual será marcada a posição do couro cabeludo cinco centímetros anterior ao hotspot ao longo de uma linha até a nação. Usando um sistema de neuronavegação (Brainsight2, Rogue Research, Montreal), a bobina TMS será monitorada em tempo real e co-registrada com a ressonância magnética funcional do indivíduo. A neuronavegação será usada para confirmar o direcionamento preciso do DLPFC. A bobina TMS será subsequentemente colocada tangente ao couro cabeludo e angulada a 45 graus em relação à linha média e fixada sobre o DLPFC usando um braço mecânico.

rTMS será aplicado a 10 Hz. Cada trem consistirá em 40 pulsos de limite (limiar do motor em repouso de 100%) durante 4 segundos com um intervalo entre trens de 26 segundos. As sessões de tratamento durarão 37,5 minutos (75 trens/3.000 pulsos) e ocorrerão no mesmo horário todos os dias da semana por um período de três semanas (15 dias no total). Durante o TMS, apenas atividades passivas serão permitidas (ou seja, assistir filmes ou TV, ouvir música). Três semanas de tratamento foram selecionadas com base nas evidências existentes de rTMS em jovens com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento.

Neuroimagem: os volumes corticais serão adquiridos a partir de uma varredura anatômica ponderada em T1. O FreeSurfer será usado para processar, editar e segmentar imagens cerebrais estruturais. O pipeline automatizado de reconhecimento será usado para realizar extração cerebral, registro de imagem, correção de movimento e intensidade e segmentação/parcelamento. Cada imagem será verificada manualmente e os volumes corticais serão extraídos.

A ressonância magnética funcional (fMRI) será usada para detectar alterações de sinal dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) durante a apresentação de imagens validadas de afeto facial que foram usadas no estudo anterior de neuroimagem do IPRP. Este paradigma consiste em 36 fotos padronizadas de indivíduos do sexo feminino e masculino, retratando expressões faciais neutras, felizes e medrosas. Essas fotos serão randomizadas em 4 blocos apresentados 4 vezes, e cada face será apresentada por 200ms com um interstimulus de 300ms. Os investigadores aplicarão pré-processamento padrão (correção de tempo de corte, B0-unwarping, correção de movimento, filtragem temporal de banda, registro de modelo e suavização) no SPM. O movimento será censurado usando a caixa de ferramentas ART. Análises de segundo nível serão usadas para comparar as diferenças nos contrastes ao longo do tempo e entre os grupos. Todos os testes estatísticos serão corrigidos para comparações múltiplas (taxa de falsa descoberta corrigida por cluster q<0,05, com limite de altura de formação de cluster de p<0,001).

Por fim, uma varredura fMRI em estado de repouso será adquirida e submetida a um pré-processamento padrão no SPM. O movimento será censurado usando a caixa de ferramentas ART. Máscaras corticais derivadas do FreeSurfer serão usadas como regiões-semente para análise de conectividade funcional fMRI. Os cursos de tempo para o DLPFC serão extraídos e usados ​​como um regressor para identificar correlações com todas as outras regiões do cérebro. Análises de segundo nível serão usadas para testar diferenças na conectividade funcional ao longo do tempo e entre os grupos. Todos os testes estatísticos serão corrigidos para comparações múltiplas.