IPRP gjentatt transkraniell magnetisk stimulering (rTMS)

Alvorlige kroniske smerter hos ungdom er svekkende, vanlig og har begrensede behandlingsmuligheter, noe som gjør det til et stort folkehelseproblem. Alvorlig kronisk smerte er definert som smerte som vedvarer i tre måneder eller mer som i betydelig grad påvirker daglig funksjon (f. søvn, psykisk helse, skole, jobb, aktivitet). Det er svært utbredt og forekommer hos 100 000 til 160 000 ungdommer i Canada - sammenlignbart med frekvensen av autismespekterforstyrrelser. Hvis det ikke blir administrert, kan det føre til vedvarende smerter og psykiske helseproblemer i voksen alder, og utgjøre enorme kostnader for samfunnet (7,2 milliarder dollar per år). De fleste behandlinger for å håndtere kroniske smerter tar en "one-size-fits-all-tilnærming", som ikke tar hensyn til komorbide psykiske helsetilstander, noe som bidrar til små behandlingseffekter.

I 2014 etablerte Vi Riddell Children's Pain and Rehabilitation Program ved Alberta Children's Hospital (ACH) det første pediatriske Intensive Pain Rehabilitation Program (IPRP) i Canada for å målrette ungdom med alvorlige kroniske smerter og påfølgende funksjonshemming som ikke reagerer på standard poliklinisk pasient. smertebehandlinger. IPRP ved ACH involverer tre til sex uker med dagbehandlingsrehabilitering, levert av et tverrfaglig team (f. Psykologi, fysioterapi, familieterapi). Dette rehabiliteringsprogrammet lærer selvledelsesstrategier med mål om å hjelpe ungdom og deres familier med å gjenoppta normal daglig funksjon. I likhet med andre intensive rehabiliteringsprogrammer rapporterte ungdom ved utskrivning fra IPRP mindre angst, mindre depressive symptomer og bedre funksjon, selv om deres selvrapporterte smerteintensitet forble uendret. Det er generelt antatt at ved å gå tilbake til normale daglige aktiviteter, vil ungdom lære å fungere med smertene sine, og smertene vil forsvinne over tid. Det er imidlertid begrenset bevis som støtter dette. Langtidsoppfølging av ungdom i IPRP avslørte en reduksjon av smerteinterferens i daglige aktiviteter. Men ved ett år etter IPRP skilte ikke ungdommens selvrapporterte vurderinger av depresjon og livskvalitet seg fra vurderingene før de fullførte IPRP. For å forbedre langsiktig bedring og redusere lidelsesbyrden på individet, deres familie og samfunn, er det nødvendig med evidensbaserte og målrettede intervensjoner for å redusere smerte og smerterelatert funksjonshemming hos ungdom med alvorlige kroniske smerter.

For at en kronisk smertebehandling skal være evidensbasert, må den trekke på de kjente nevrobiologiske og psykologiske prosessene som ligger til grunn for utvikling og vedlikehold av alvorlige kroniske smerter. I august 2016 begynte etterforskere å skanne en undergruppe av ungdom i IPRP-en vår ved baseline og igjen ved utskrivning fra programmet. Foreløpig analyse av disse nevrobildedataene (23 ungdommer med 2 skanninger hver) antydet reduserte funksjonelle responser på emosjonelle stimuli i den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) fra baseline til utskrivning av berørte ungdom, tilsvarende reduksjon i internaliserende mentale helsesymptomer.

DLPFC er en stor og funksjonelt heterogen hjerneregion. Det er generelt assosiert med å drive passende atferdsresponser og top-down modulering. Derfor, med hensyn til smerte, har det vist seg å være involvert i både smertedeteksjon og smerteundertrykkelse. Gitt sin involvering i smertemodulering, er det mulig at DLPFC kan tjene som et terapeutisk mål.

Ved å målrette DLPFC ved å bruke repeterende transkraniell stimulering (rTMS), kan etterforskerne være i stand til å forbedre utfall assosiert med IPRP. Arbeid fra vår institusjon viste at rTMS av DLPFC er en trygg og effektiv metode for å behandle ungdom med behandlingsresistent alvorlig depressiv lidelse. I tillegg til behandlingsresistent alvorlig depressiv lidelse, har rTMS av DLPFC også vist seg å være effektiv for å håndtere kronisk smerte hos voksne. rTMS bruker et magnetfelt for å ikke-invasivt stimulere små målrettede områder av hjernen. Den magnetiske spolen produserer små elektriske strømmer i området av hjernen rett under spolen via elektromagnetisk induksjon. Magnetisk resonansavbildning (MRI) kan brukes til å identifisere og målrette spesifikke hjerneregioner, slik som DLPFC, og gir en individualisert tilnærming for å behandle pasientens symptomer. Til dags dato har rTMS ikke blitt brukt til å håndtere smerte og komorbide psykiske helsetilstander hos ungdom. Ved å bruke et åpent klinisk studiedesign, vil etterforskerne undersøke om tillegg av rTMS til IPRP reduserer smerteintensiteten og forbedrer hjerne- og atferdsendringer assosiert med standard IPRP-pleie for å forbedre resultatene for ungdom med alvorlig kronisk smerte.

Mål 1: Finn ut om rTMS i tillegg til IPRP reduserer selvrapportert smerteintensitet fra baseline til utskrivning hos ungdom med alvorlige kroniske smerter. Hypotese 1: Tillegg av rTMS til IPRP vil resultere i reduksjoner i selvrapportert smerteintensitet fra baseline til utskrivning hos ungdom med alvorlige kroniske smerter.

Mål 2: Undersøk om ungdom som gjennomgår rTMS i tillegg til IPRP versus IPRP alene har større forbedringer i utfall fra baseline til utskrivning. Hypotese 2: Tilsetningen av rTMS til IPRP vil resultere i større reduksjon i DLPFC-responsivitet på emosjonelle stimuli og større reduksjon i selvrapportert smerteintensitet, funksjonshemming, angst, depressive og posttraumatisk stresslidelse (PTSD) symptomer mellom baseline og utskrivning som sammenlignet med ungdom som gjennomgikk standard IPRP.

Mål 3: Undersøk om endringer etter IPRP vedvarer utover utskrivning hos ungdom som gjennomgikk rTMS i tillegg til IPRP versus IPRP alene. Hypotese 3: Foreldre og selvrapportert.

Metoder: Mellom november 2020-2023 vil 25 ungdommer i alderen 10-18 år med alvorlige kroniske smerter bli invitert til å delta i IPRP. I tillegg til standard treukers IPRP, vil ungdom motta en rTMS-intervensjon som bruker en robotstyrt, Magstim SuperRapid2, luftkjølt 90 mm figur-av-8-spole (Magstim, Wales UK). Etter standardiserte protokoller for ungdom med behandlingsresistent alvorlig depressiv lidelse, vil rTMS bli brukt på individets DLPFC som definert ved funksjonell avbildning i 37,5 minutter per ukedag, på samme tid på dagen, i en periode på tre uker (totalt 15 dager). Deltakerne vil bli overvåket for uønskede hendelser og tolerabilitet ved å bruke en Pediatric TMS Safety and Tolerability Measure (20) på dag 1, 6 og 11. Ungdom vil gjennomgå en 3T MR ved baseline og utskrives fra IPRP. Både strukturelle og funksjonelle bilder vil bli anskaffet. Ved baseline og utskrivning vil ungdom også fylle ut et batteri av pålitelige og validerte spørreskjemaer som vurderer smerte, funksjonshemming, angst, depressive og PTSD-symptomer.

rTMS: Motor-fremkalte potensialer vil bli registrert for å bestemme hvilemotorterskelen. Til å begynne med, for å lokalisere DLPFC-målstedet, vil fem centimeter-regelen bli brukt der hodebunnsposisjonen fem centimeter foran hotspotet langs en linje til nasjonen vil bli markert. Ved hjelp av et neuronavigasjonssystem (Brainsight2, Rogue Research, Montreal), vil TMS-spolen overvåkes i sanntid og samregistreres med individets funksjonelle MR. Nevronavigasjon vil bli brukt for å bekrefte nøyaktig DLPFC-målretting. TMS-spolen vil deretter plasseres tangentielt til hodebunnen, og vinkles i 45 grader til midtlinjen og festes over DLPFC ved hjelp av en mekanisk arm.

rTMS vil bli brukt ved 10 Hz. Hvert tog vil bestå av 40 terskel (100 % hvilemotorterskel) pulser over 4 sekunder med et intertogintervall på 26 sekunder. Behandlingsøktene vil vare i 37,5 minutter (75 tog/3000 pulser), og foregår på samme tid på dagen på hver ukedag i en periode på tre uker (totalt 15 dager). Under TMS vil kun passive aktiviteter være tillatt (dvs. å se film eller TV, høre på musikk). Tre ukers behandling ble valgt basert på eksisterende rTMS-bevis hos ungdom med behandlingsresistent alvorlig depressiv lidelse.

Nevroimaging: Kortikale volumer vil bli innhentet fra en T1-vektet anatomisk skanning. FreeSurfer vil bli brukt til å behandle, redigere og segmentere strukturelle hjernebilder. Den automatiserte recon-all-rørledningen vil bli brukt til å utføre hjerneekstraksjon, bilderegistrering, bevegelses- og intensitetskorreksjon, og segmentering/parsellering. Hvert bilde vil bli kontrollert manuelt, og kortikale volumer vil bli trukket ut.

Functional magnetic resonance imagine (fMRI) vil bli brukt til å oppdage blodoksygennivåavhengige (BOLD) signalendringer under presentasjonen av validerte bilder av ansiktspåvirkning som ble brukt i den forrige IPRP-nevroimaging-studien. Dette paradigmet består av 36, standardiserte bilder fra kvinnelige og mannlige individer som viser nøytrale, glade og redde ansiktsuttrykk. Disse bildene vil bli randomisert i 4 blokker presentert 4 ganger, og hvert ansikt vil bli presentert i 200 ms med en 300 ms interstimulus. Etterforskerne vil bruke standard forbehandling (slice-time correction, B0-unwarping, motion correction, bandpass temporal filtrering, malregistrering og smoothing) i SPM. Bevegelse vil bli sensurert ved hjelp av ART-verktøykassen. Andrenivåanalyser vil bli brukt for å sammenligne forskjeller i kontraster over tid og mellom grupper. Alle statistiske tester vil bli korrigert for flere sammenligninger (klyngekorrigert falsk oppdagelsesrate q<0,05, med klyngedannende høydeterskel på p<0,001).

Til slutt vil en hviletilstand fMRI-skanning bli anskaffet og gjennomgå standard forbehandling i SPM. Bevegelse vil bli sensurert ved hjelp av ART-verktøykassen. Kortikale masker avledet fra FreeSurfer vil bli brukt som frøregioner for fMRI funksjonell tilkoblingsanalyse. Tidskurs for DLPFC vil bli ekstrahert og brukt som en regressor for å identifisere korrelasjoner med alle andre hjerneregioner. Andrenivåanalyser vil bli brukt for å teste forskjeller i funksjonell tilkobling over tid og mellom grupper. Alle statistiske tester vil bli korrigert for flere sammenligninger.