固形腫瘍におけるアベルマブ/イピリムマブ+樹状細胞の有無にかかわらず、SBRTおよび全身ペムブロリズマブの臨床試験 (Luscid)

がん細胞は、「がん免疫サイクル」と呼ばれるプロセスである患者自身の免疫系によって認識されます (Chen & Mellman 2013; Mellman 2013; Chen & Mellman 2017)。

抑制性 T 細胞受容体 CTLA-4 および/または PD-1/-L1 軸を遮断することにより、顕著な抗腫瘍活性が達成されています。 モノクローナル抗体 (mAb) 療法による免疫チェックポイント阻害は、進行性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、および膀胱がん患者の標準治療となっています。 適応症は継続的に拡大しています。 PD-1/-L1 および CTLA-4 阻害の活性は、既存の抗腫瘍 T 細胞応答 (転写から明らかなように、腫瘍微小環境 (TME) における活性化細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の存在) の特徴と相関しています。プロファイル) および腫瘍細胞による PD-L1 発現 (T 細胞分泌 IFN- に応答して)。 がん細胞の変異負荷と、がん細胞ゲノムにおける免疫原性の高いネオエピトープの存在が、がん細胞が免疫応答を誘発する能力の根底にあります (Tumeh, Harview et al. 2014)。 CTLA-4 による治療への応答性は、がん細胞による HLA クラス I 分子の発現と相関しています (Tumeh, Harview et al. 2014)。

免疫回避腫瘍では、TME からの骨髄樹状細胞 (myDC) の除去が極めて重要な役割を果たしていると考えられています。 myDC は、TME 内の抗腫瘍 CTL 活性の開始と調整において極めて重要な役割を果たします (Rodig, Gusenleitner et al. 2017)。 動物モデルでは、myDC は、腫瘍細胞を根絶するための抗腫瘍 CTL の「ライセンス供与」において重要な役割を果たすことが実証されています。 WNT/カテニン経路などの発癌性シグナル伝達経路の活性化は、TME からの骨髄性 DC の排除につながる可能性があります (Broz et al. 2014; Spranger & Gajewski 2016)。 侵襲性辺縁および転移内に myDC が存在しないことは、CTL 活性化の欠陥と相関しており、転移が抗腫瘍免疫応答を回避することを可能にします (Salmon, Idoyaga et al. 2016)。 これらの myDC は、腫瘍排出リンパ節にも移動し、これらの二次リンパ器官の T 細胞に腫瘍抗原を提示します (Salmon, Idoyaga et al. 2016)。 マウスモデルでは、エフェクター T 細胞の輸送と養子 T 細胞療法の成功には、腫瘍に存在する Batf3 樹状細胞が必要であることが示されました (Roberts et al. 2016)。 The Cancer Genome Atlas (Spranger, Luke et al. 2016).

BDCA-1 または BDCA-3 表面マーカーの発現によって区別される 2 つの重要なヒト myDC サブセットが存在します。 CD1c (BDCA-1)+ 抗原は、CD11chighCD123low であるヒト樹状細胞に特異的に発現し、ヒト血液中の myDC の主要なサブセットを表します (すべての末梢血単核細胞 (PBMC) の約 0.6 %)。 CD1c (BDCA-1)+ myDC は単球様の形態をしており、CD13 や CD33 などのミエロイドマーカーや、CD32、CD64、FceRI などの Fc 受容体を発現します。 さらに、myDC は、CD4+、Lin (CD3、CD16、CD19、CD20、CD56)-、CD2+、CD45RO+、CD141 (BDCA-3)-、CD303 (BDCA-2)-、および CD304 (BDCA-4/ニューロピリン-1)-。

CD1c (BDCA-1)+ myDC の一部は CD14 と CD11b を共発現します。 これらの CD14 および CD1c (BDCA-1) の二重陽性細胞は、免疫抑制能を持ち、in vitro で T 細胞の増殖を阻害します。 免疫刺激目的で CD1c (BDCA-1) + 細胞を使用する前に、この細胞型を枯渇させることが推奨されます (Bakdash, Buschow et al. 2016)。

CD1c (BDCA-1)+ myDC は、免疫原性細胞死後の腫瘍抗原の交差提示において重要な役割を果たします (Di Blasio, Wortel et al. 2016)。 腫瘍増殖の条件下では、myDC は腫瘍微小環境への動員が不十分であり、活性化されないため、腫瘍微小環境内で抗腫瘍免疫を効率的に調整できず、腫瘍排出リンパ節内に腫瘍関連抗原を提示できません。 適切に活性化されると、ヒト CD1c (BDCA-1) + 樹状細胞は高レベルの IL-12 を分泌し、CTL 応答を強力に刺激します (Di Blasio, Wortel et al. 2016)。 インビトロでは、CD1c (BDCA-1)+ myDC による IL-12 産生は、外因性 IFN-(Nizzoli, Krietsch et al. 2013) によって後押しされる可能性があります。隔離。 IFN- の分泌を伴う最適な成熟、および刺激された T リンパ球の Th1 表現型への配向は、Toll 様受容体の刺激後にのみ達成されます (Nizzoli, Krietsch et al. 2013)。

動物モデルは、イピリムマブの腫瘍内投与の安全性と有効性を確立しています。 静脈内投与と比較して [1:100] の比率で投与された CTLA-4 遮断 mAb の腫瘍内投与は、同等の抗腫瘍効果をもたらすことが判明し、全身毒性の低下と関連していました (Skold, van Beek et al. 2015)。 (Marabelle, Kohrt et al. 2013)。 私たちの研究グループが実施した進行性黒色腫患者に対する進行中の臨床試験では、CD1c (BDCA-1) + myDC の腫瘍内注射と CTLA-4 遮断 mAb イピリムマブ、および PD-1 遮断 mAb ニボルマブの静脈内投与が行われました。実現可能で安全であることが証明されています。 抗 PD-L1 IgG1 mAb の腫瘍内投与は、抗体依存性細胞傷害 (ADCC) および補体依存性細胞傷害 (CDC) の可能性を高める可能性があります。

さらに、研究者らは以前に、少数転移非小細胞肺癌（NSCLC）患者の原発腫瘍および転移部位に対する SBRT の有用性を調査しており、この治療法が実行可能で安全であり、60% の患者で全体的な代謝反応率が得られることを発見しました。患者の 30% が完全な代謝寛解を達成しました (Collen, Christian et al. 2014)。 放射線療法 (RT) は、免疫チェックポイント遮断と潜在的に相乗効果があると認識されています。 放射線による腫瘍細胞の殺害は、腫瘍抗原の放出をもたらし、TME 内の免疫抑制を減少させ、免疫原性細胞表面マーカーのアップレギュレーションと免疫原性細胞死の誘導によって癌免疫サイクルを再活性化することができます (Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner et al. 2014; Frey, Ruckert et al. 2017)。 さらに、RT 誘発性の免疫原性細胞死が in vitro で DC の成熟と活性化を引き起こす可能性があることが示されており (Kulzer et al. 2014)、DC 療法と RT を組み合わせる明確な理論的根拠が示されています。

この無作為化第 II 相臨床試験では、研究者らは、腫瘍内 PD-L1/CTLA-4 阻害と CD1c (BDCA-1) の腫瘍内投与の有無にかかわらず、全身 PD-1 免疫チェックポイント遮断 (ペムブロリズマブ) と組み合わせて、少分割 SBRT を実施することを提案しています。 + / CD141 (BDCA-3)+ myDC.