고형 종양에서 Avelumab/Ipilimumab+ 수지상 세포를 포함하거나 포함하지 않는 SBRT 및 전신 Pembrolizumab의 임상 시험 (Luscid)

암 세포는 "암 면역 주기"라고 하는 과정인 환자 자신의 면역 체계에 의해 인식될 수 있습니다(Chen & Mellman 2013; Mellman 2013; Chen & Mellman 2017).

억제성 T 세포 수용체 CTLA-4 및/또는 PD-1/-L1 축을 차단하여 놀라운 항종양 활성을 달성했습니다. 단클론 항체(mAb) 요법에 의한 면역 체크포인트 억제는 진행성 흑색종, 신장 세포 암종, 비소세포 폐 암종, 호지킨 림프종 및 방광암 환자의 치료 표준이 되었습니다. 징후는 지속적으로 확대되고 있습니다. PD-1/-L1 및 CTLA-4 억제의 활성은 기존의 항종양 T 세포 반응(전사로부터 분명한 바와 같이 종양 미세환경(TME)에서 활성화된 세포독성 T 림프구(CTL)의 존재)의 특징과 상관관계가 있습니다. 프로파일) 및 종양 세포에 의한 PD-L1 발현(T-세포 분비 IFN-에 대한 반응). 암 세포의 돌연변이 부하 및 암 세포 게놈에서 고도의 면역원성 신생-에피토프의 존재는 암 세포가 면역 반응을 유도하는 능력의 기초가 됩니다(Tumeh, Harview et al. 2014). CTLA-4 치료에 대한 반응성은 암세포에 의한 HLA 클래스 I 분자의 발현과 상관관계가 있습니다(Tumeh, Harview et al. 2014).

면역 회피 종양에서 중추적인 역할은 TME에서 골수 수지상 세포(myDC)의 제거에 기인합니다. myDC는 TME 내에서 항종양 CTL 활성의 개시 및 조정에서 중추적인 역할을 합니다(Rodig, Gusenleitner et al. 2017). 동물 모델에서 myDC는 종양 세포를 박멸하기 위해 항종양 CTL을 "라이선싱"하는 데 필수적인 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. WNT/Catenin 경로와 같은 발암성 신호 경로의 활성화는 TME에서 골수성 DC를 배제할 수 있습니다(Broz et al. 2014; Spranger & Gajewski 2016). 침윤성 마진 및 전이 내에서 myDC의 부재는 전이가 항-종양 면역 반응을 피할 수 있게 하는 결함 있는 CTL 활성화와 상관관계가 있습니다(Salmon, Idoyaga et al. 2016). 이러한 myDC는 또한 종양 배수 림프절로 이동하고 이러한 이차 림프 ​​기관의 T 세포에 종양 항원을 제시합니다(Salmon, Idoyaga et al. 2016). 마우스 모델에서 종양에 상주하는 Batf3 수지상 세포는 이펙터 T 세포 트래피킹과 입양 T 세포 요법의 성공에 필요한 것으로 나타났습니다(Roberts et al. 2016). 골수성 DC의 존재는 The Cancer Genome Atlas(Spranger, Luke et al. 2016)의 266개 흑색종에서 신항원 로드와 비교하여 "T 세포 염증 TME 시그니처"와 더 강한 상관관계가 있었습니다.

BDCA-1 또는 BDCA-3 표면 마커의 발현에 의해 구별되는 두 가지 중요한 인간 myDC 하위 집합이 존재합니다. CD1c(BDCA-1)+ 항원은 CD11chighCD123low인 인간 수지상 세포에서 특이적으로 발현되며 인간 혈액에서 myDC의 주요 하위 집합을 나타냅니다(모든 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 약 0.6%). CD1c(BDCA-1)+ myDC는 단핵구 형태를 가지며 CD13 및 CD33과 같은 골수 마커뿐만 아니라 CD32, CD64 및 FceRI와 같은 Fc 수용체를 발현합니다. 또한 myDC는 CD4+, Lin(CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141(BDCA-3)-, CD303(BDCA-2)- 및 CD304(BDCA-4/ 뉴로필린-1)-.

CD1c(BDCA-1)+ myDC의 일부는 CD14와 CD11b를 공동 발현합니다. CD14 및 CD1c(BDCA-1)에 대한 이러한 이중 양성 세포는 면역억제 능력이 있으며 시험관 내에서 T 세포 증식을 억제합니다. 면역 자극 목적으로 CD1c(BDCA-1)+ 세포를 사용하기 전에 이 세포 유형의 고갈이 바람직합니다(Bakdash, Buschow et al. 2016).

CD1c(BDCA-1)+ myDC는 면역원성 세포 사멸 후 종양 항원의 교차 제시에서 중요한 역할을 합니다(Di Blasio, Wortel et al. 2016). 종양 성장 조건 하에서 myDC는 종양 미세 환경에 제대로 모집되지 않고 활성화되지 않으므로 종양 미세 환경 내에서 항 종양 면역을 효율적으로 조정하지 못하고 종양 배출 림프절 내에 종양 관련 항원을 제시합니다. 적절하게 활성화되면 인간 CD1c(BDCA-1)+ 수지상 세포는 높은 수준의 IL-12를 분비하고 강력하게 CTL 반응을 프라이밍합니다(Di Blasio, Wortel et al. 2016). 시험관 내에서 CD1c(BDCA-1)+ myDC에 의한 IL-12 생산은 외인성 IFN-(Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c(BDCA-1)+ myDC에 의해 12시간 이내에 자발적으로 "부분적으로 성숙"될 수 있습니다. 격리. IFN-의 분비 및 Th1 표현형을 향한 자극된 T-림프구의 배향을 통한 최적의 성숙은 Toll 유사 수용체 자극 후에만 달성됩니다(Nizzoli, Krietsch et al. 2013).

동물 모델은 이필리무맙의 종양내 투여의 안전성과 효능을 확립했습니다. 정맥 투여와 비교하여 [1:100]의 비율로 투여된 CTLA-4 차단 mAb의 종양 내 투여는 동등한 항종양 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌으며 전신 독성이 더 적었습니다(Skold, van Beek et al. 2015). (Marabelle, Kohrt 외. 2013). 우리 연구 그룹이 수행한 진행 중인 흑색종 환자에 대한 임상 시험에서 CTLA-4 차단 mAb ipilimumab과 함께 CD1c(BDCA-1)+ myDC의 종양 내 주사와 PD-1 차단 mAb nivolumab의 정맥 내 투여가 수행되었습니다. 실현 가능하고 안전한 것으로 입증되었습니다. 항-PD-L1 IgG1 mAb의 종양내 투여는 항체 의존성 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)의 가능성을 증가시킬 수 있습니다.

또한 연구자들은 이전에 소수전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 원발성 종양 및 전이 위치에 대한 SBRT의 유용성을 조사한 결과 이 ​​치료가 실행 가능하고 안전하며 전체 대사 반응률이 60%인 것으로 나타났습니다. 환자의 30%가 완전한 대사 관해를 달성하는 치료된 집단(Collen, Christian et al. 2014). 방사선 요법(RT)은 면역 체크포인트 차단과 잠재적으로 시너지 효과가 있는 것으로 인식되었습니다. 방사선에 의한 종양 세포 사멸은 종양 항원의 방출을 초래하고 TME 내의 면역억제를 감소시키며 면역원성 세포 표면 마커의 상향 조절 및 면역원성 세포 사멸을 유도함으로써 암-면역 주기를 재활성화할 수 있습니다(Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner 외 2014, Frey, Ruckert 외 2017). 또한 RT로 유도된 면역원성 세포 사멸이 시험관 내에서 DC 성숙 및 활성화를 촉발할 수 있는 것으로 나타났으며(Kulzer et al. 2014), DC 요법을 RT와 함께 결합하기 위한 명확한 근거를 제공합니다.

이 무작위 2상 임상 시험에서 연구자들은 종양 내 PD-L1/CTLA-4 억제와 CD1c(BDCA-1)의 종양 내 투여를 포함하거나 포함하지 않는 전신 PD-1 면역 체크포인트 차단제(펨브롤리주맙)와 병용하여 저분할 SBRT를 수행할 것을 제안합니다. + / CD141(BDCA-3)+ myDC.