Ensaio Clínico de SBRT e Pembrolizumabe Sistêmico Com ou Sem Avelumabe/Ipilimumabe+ Células Dendríticas em Tumores Sólidos (Luscid)

As células cancerígenas podem ser reconhecidas pelo próprio sistema imunológico do paciente, um processo conhecido como "ciclo de imunidade ao câncer" (Chen & Mellman 2013; Mellman 2013; Chen & Mellman 2017).

Notável atividade antitumoral foi alcançada bloqueando o receptor inibitório de células T CTLA-4 e/ou o eixo PD-1/-L1. A inibição do ponto de checagem imunológico pela terapia com anticorpo monoclonal (mAb) tornou-se um padrão de tratamento em pacientes com melanoma avançado, carcinoma de células renais, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer de bexiga. As indicações estão em constante expansão. A atividade da inibição de PD-1/-L1 e CTLA-4 foi correlacionada com características de resposta pré-existente de células T antitumorais (presença de linfócitos T citotóxicos ativados (CTL) no microambiente tumoral (TME), conforme evidente a partir da transcrição perfis) e expressão de PD-L1 por células tumorais (em resposta ao IFN- secretado por células T). A carga mutacional das células cancerígenas e a presença de neoepítopos altamente imunogênicos no genoma da célula cancerígena fundamentam a capacidade das células cancerosas de induzir uma resposta imune (Tumeh, Harview et al. 2014). A capacidade de resposta ao tratamento com CTLA-4 foi correlacionada com a expressão de moléculas HLA de classe I pelas células cancerígenas (Tumeh, Harview et al. 2014).

Em tumores imunoevasivos, um papel fundamental foi atribuído à eliminação de células dendríticas mielóides (myDC) do TME. myDC desempenham um papel fundamental na iniciação e coordenação da atividade da atividade CTL antitumoral dentro do TME (Rodig, Gusenleitner et al. 2017). Em modelos animais, foi demonstrado que myDC desempenha um papel essencial no "licenciamento" de CTLs antitumorais para erradicar células tumorais. A ativação de vias de sinalização oncogênica, como a via WNT/Catenina, pode levar à exclusão de DC mielóides do TME (Broz et al. 2014; Spranger & Gajewski 2016). A ausência de myDCs na margem invasiva e dentro das metástases foi correlacionada com a ativação de CTL defeituosa, permitindo que a metástase escape da resposta imune antitumoral (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Esses myDC também migram para linfonodos de drenagem tumoral e apresentam antígenos tumorais para células T nesses órgãos linfóides secundários (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Em modelos de camundongos, as células dendríticas Batf3 residentes no tumor demonstraram ser necessárias para o tráfego de células T efetoras e o sucesso da terapia adotiva com células T (Roberts et al. 2016). A presença de DCs mielóides foi mais fortemente correlacionada com uma "assinatura TME inflamada de células T" em comparação com a carga de neoantígenos em 266 melanomas do The Cancer Genome Atlas (Spranger, Luke et al. 2016).

Existem dois importantes subconjuntos de myDCs humanos que são diferenciados pela expressão do marcador de superfície BDCA-1 ou BDCA-3. O antígeno CD1c (BDCA-1)+ é especificamente expresso em células dendríticas humanas, que são CD11chighCD123low e representam o principal subconjunto de myDCs no sangue humano (cerca de 0,6% de todas as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs)). CD1c (BDCA-1)+ myDC tem uma morfologia monocitoide e expressa marcadores mielóides como CD13 e CD33, bem como receptores Fc como CD32, CD64 e FceRI. Além disso, myDC são determinados como CD4+, Lin (CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141 (BDCA-3)-, CD303 (BDCA-2)- e CD304 (BDCA-4/ Neuropilina-1)-.

Uma proporção de CD1c (BDCA-1)+ myDC co-expressa CD14 e CD11b. Essas células positivas duplas para CD14 e CD1c (BDCA-1) têm capacidade imunossupressora e inibem a proliferação de células T in vitro. A depleção desse tipo de célula é preferida antes do uso de células CD1c (BDCA-1)+ para fins de estimulação imunológica (Bakdash, Buschow et al. 2016).

CD1c (BDCA-1)+ myDC desempenha um papel importante na apresentação cruzada de antígenos tumorais após a morte celular imunogênica (Di Blasio, Wortel et al. 2016). Sob condições de crescimento tumoral, myDC será mal recrutado para o microambiente tumoral, não será ativado e, portanto, falhará em coordenar eficientemente a imunidade antitumoral dentro do microambiente tumoral e apresentar antígenos associados ao tumor dentro dos linfonodos de drenagem tumoral. Quando ativadas adequadamente, as células dendríticas CD1c (BDCA-1)+ humanas secretam altos níveis de IL-12 e estimulam potentemente as respostas de CTL (Di Blasio, Wortel et al. 2016). In vitro, a produção de IL-12 por CD1c (BDCA-1)+ myDC pode ser aumentada por IFN-(Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c (BDCA-1)+ myDC exógeno espontaneamente "parcialmente maduro" dentro de 12 horas após sua isolamento. A maturação ideal com secreção de IFN-, bem como a orientação dos linfócitos T estimulados para um fenótipo Th1, só é alcançada após a estimulação do receptor Toll-like (Nizzoli, Krietsch et al. 2013).

Modelos animais estabeleceram a segurança e a eficácia da administração intratumoral de ipilimumabe. Verificou-se que uma dose intratumoral de mAb bloqueador de CTLA-4 administrada em uma proporção de [1:100] em comparação com a dosagem intravenosa resultou em efeito antitumoral equivalente e foi associada a menor toxicidade sistêmica (Skold, van Beek et al. 2015) (Marabelle, Kohrt et al. 2013). Em um ensaio clínico em andamento para pacientes com melanoma avançado, conduzido por nosso grupo de pesquisa, a injeção intratumoral de CD1c (BDCA-1)+ myDC juntamente com o mAb bloqueador de CTLA-4 ipilimumab mais a administração intravenosa do mAb bloqueador de PD-1 nivolumab foram comprovado viável e seguro. A administração intratumoral de um mAb IgG1 anti-PD-L1 pode aumentar o potencial de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC).

Além disso, os pesquisadores investigaram anteriormente a utilidade do SBRT para tumores primários e localizações metastáticas em pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) oligometastático e descobriram que esse tratamento era viável, seguro e resultou em uma taxa de resposta metabólica geral em 60% dos a população tratada, com 30% dos pacientes atingindo uma remissão metabólica completa (Collen, Christian et al. 2014). A radioterapia (RT) tem sido reconhecida como potencialmente sinérgica com o bloqueio do checkpoint imunológico. A morte de células tumorais por radiação resulta na liberação de antígenos tumorais, reduz a imunossupressão dentro do TME e pode revigorar o ciclo de imunidade ao câncer pela regulação positiva de marcadores de superfície celular imunogênica e induzindo a morte celular imunogênica (Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner et al. 2014; Frey, Ruckert et al. 2017). Além disso, foi demonstrado que a morte celular imunogênica induzida por RT pode desencadear a maturação e ativação de DC in vitro (Kulzer et al. 2014), fornecendo uma justificativa clara para combinar terapia de DC com RT.

Neste ensaio clínico randomizado de fase II, os investigadores propõem a realização de SBRT hipofracionado em combinação com bloqueio sistêmico do ponto de controle imunológico de PD-1 (pembrolizumabe) com ou sem inibição intratumoral de PD-L1/CTLA-4 mais administração intratumoral de CD1c (BDCA-1) + / CD141 (BDCA-3)+ myDC.