Essai clinique de SBRT et de pembrolizumab systémique avec ou sans avelumab/ipilimumab + cellules dendritiques dans des tumeurs solides (Luscid)

Les cellules cancéreuses peuvent être reconnues par le propre système immunitaire du patient, un processus appelé « cycle de l'immunité contre le cancer » (Chen et Mellman 2013 ; Mellman 2013 ; Chen et Mellman 2017).

Une activité antitumorale remarquable a été obtenue en bloquant le récepteur inhibiteur des cellules T CTLA-4 et/ou l'axe PD-1/-L1. L'inhibition du point de contrôle immunitaire par la thérapie par anticorps monoclonaux (mAb) est devenue une norme de soins chez les patients atteints de mélanome avancé, de carcinome à cellules rénales, de carcinome pulmonaire non à petites cellules, de lymphome de Hodgkin et de cancer de la vessie. Les indications sont en constante expansion. L'activité d'inhibition de PD-1/-L1 et CTLA-4 a été corrélée avec les caractéristiques de la réponse préexistante des cellules T anti-tumorales (présence de lymphocytes T cytotoxiques activés (CTL) dans le microenvironnement tumoral (TME) comme en témoigne la transcription profils) et l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales (en réponse à l'IFN- sécrété par les lymphocytes T). La charge mutationnelle des cellules cancéreuses et la présence de néo-épitopes hautement immunogènes dans le génome des cellules cancéreuses sous-tendent la capacité des cellules cancéreuses à déclencher une réponse immunitaire (Tumeh, Harview et al. 2014). La réactivité au traitement par CTLA-4 a été corrélée à l'expression des molécules HLA de classe I par les cellules cancéreuses (Tumeh, Harview et al. 2014).

Dans les tumeurs immuno-évasives, un rôle central a été attribué à l'élimination des cellules dendritiques myéloïdes (myDC) du TME. myDC joue un rôle central dans l'initiation et la coordination de l'activité anti-tumorale des CTL au sein du TME (Rodig, Gusenleitner et al. 2017). Dans des modèles animaux, il a été démontré que myDC joue un rôle essentiel dans la "licence" des CTL anti-tumoraux pour éradiquer les cellules tumorales. L'activation des voies de signalisation oncogènes telles que la voie WNT/caténine peut conduire à l'exclusion des DC myéloïdes du TME (Broz et al. 2014 ; Spranger & Gajewski 2016). L'absence de myDCs à la marge invasive et dans les métastases a été corrélée à une activation défectueuse des CTL permettant à la métastase d'échapper à la réponse immunitaire anti-tumorale (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Ces myDC migrent également vers les ganglions lymphatiques drainant la tumeur et présentent des antigènes tumoraux aux lymphocytes T dans ces organes lymphoïdes secondaires (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Dans les modèles de souris, il a été démontré que les cellules dendritiques Batf3 résidant dans la tumeur étaient nécessaires au trafic des lymphocytes T effecteurs et au succès de la thérapie adoptive par lymphocytes T (Roberts et al. 2016). La présence de DC myéloïdes était plus fortement corrélée à une « signature TME enflammée des lymphocytes T » par rapport à la charge néo-antigène dans 266 mélanomes de The Cancer Genome Atlas (Spranger, Luke et al. 2016).

Il existe deux sous-ensembles importants de myDC humaines qui se différencient par l'expression du marqueur de surface BDCA-1 ou BDCA-3. L'antigène CD1c (BDCA-1)+ est spécifiquement exprimé sur les cellules dendritiques humaines, qui sont CD11chighCD123low et représentent le principal sous-ensemble de myDCs dans le sang humain (environ 0,6 % de toutes les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)). CD1c (BDCA-1) + myDC ont une morphologie monocytoïde et expriment des marqueurs myéloïdes tels que CD13 et CD33 ainsi que des récepteurs Fc tels que CD32, CD64 et FceRI. De plus, myDC est déterminé comme étant CD4+, Lin (CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141 (BDCA-3)-, CD303 (BDCA-2)- et CD304 (BDCA-4/ Neuropiline-1)-.

Une proportion de CD1c (BDCA-1)+ myDC co-exprime CD14 et CD11b. Ces cellules doublement positives pour CD14 et CD1c (BDCA-1) ont une capacité immunosuppressive et inhibent la prolifération des lymphocytes T in vitro. L'appauvrissement de ce type de cellule est préférable avant d'utiliser les cellules CD1c (BDCA-1)+ à des fins de stimulation immunitaire (Bakdash, Buschow et al. 2016).

Les myDC CD1c (BDCA-1)+ jouent un rôle important dans la présentation croisée des antigènes tumoraux après la mort cellulaire immunogène (Di Blasio, Wortel et al. 2016). Dans des conditions de croissance tumorale, myDC sera mal recruté dans le microenvironnement tumoral, ne sera pas activé et ne parviendra donc pas à coordonner efficacement l'immunité antitumorale dans le microenvironnement tumoral et à présenter des antigènes associés à la tumeur dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur. Lorsqu'elles sont activées de manière appropriée, les cellules dendritiques humaines CD1c (BDCA-1) + sécrètent des niveaux élevés d'IL-12 et amorcent puissamment les réponses CTL (Di Blasio, Wortel et al. 2016). In vitro, la production d'IL-12 par CD1c (BDCA-1) + myDC peut être stimulée par l'IFN- exogène (Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c (BDCA-1) + myDC spontanément "partiellement matures" dans les 12 heures suivant leur isolation. La maturation optimale avec sécrétion d'IFN- ainsi que l'orientation des lymphocytes T stimulés vers un phénotype Th1 ne sont atteintes qu'après stimulation des récepteurs de type Toll (Nizzoli, Krietsch et al. 2013).

Des modèles animaux ont établi la sécurité et l'efficacité de l'administration intra-tumorale d'ipilimumab. Une dose intratumorale d'AcM bloquant CTLA-4 administrée dans un rapport de [1:100] par rapport à une administration intraveineuse s'est avérée entraîner un effet antitumoral équivalent et était associée à une toxicité systémique moindre (Skold, van Beek et al. 2015) (Marabelle, Kohrt et al. 2013). Dans un essai clinique en cours pour des patients atteints de mélanome avancé, mené par notre groupe de recherche, l'injection intratumorale de CD1c (BDCA-1) + myDC avec le mAb bloquant CTLA-4 ipilimumab plus l'administration intraveineuse du mAb bloquant PD-1 nivolumab ont été prouvé faisable et sûr. L'administration intratumorale d'un mAb anti-PD-L1 IgG1 peut augmenter le potentiel de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et de cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

De plus, les chercheurs ont déjà étudié l'utilité de la SBRT pour la tumeur primaire et les localisations métastatiques chez les patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules oligométastatique (NSCLC) et ont constaté que ce traitement était faisable, sûr et entraînait un taux de réponse métabolique global chez 60 % des patients. la population traitée, 30 % des patients obtenant une rémission métabolique complète (Collen, Christian et al. 2014). La radiothérapie (RT) a été reconnue comme potentiellement synergique avec le blocage des points de contrôle immunitaire. La destruction des cellules tumorales par rayonnement entraîne la libération d'antigènes tumoraux, réduit l'immunosuppression dans le TME et peut revigorer le cycle de l'immunité contre le cancer en régulant à la hausse les marqueurs de surface cellulaire immunogènes et en induisant la mort cellulaire immunogène (Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner et al. 2014 ; Frey, Ruckert et al. 2017). De plus, il a été démontré que la mort cellulaire immunogène induite par la RT peut déclencher la maturation et l'activation des DC in vitro (Kulzer et al. 2014), fournissant une justification claire pour combiner la thérapie DC avec la RT.

Dans cet essai clinique randomisé de phase II, les chercheurs proposent de mener une SBRT hypofractionnée en association avec un blocage systémique du point de contrôle immunitaire PD-1 (pembrolizumab) avec ou sans inhibition intratumorale de PD-L1/CTLA-4 plus administration intratumorale de CD1c (BDCA-1) + / CD141 (BDCA-3) + myDC.