Ensayo clínico de SBRT y pembrolizumab sistémico con o sin avelumab/ipilimumab+ células dendríticas en tumores sólidos (Luscid)

Las células cancerosas pueden ser reconocidas por el propio sistema inmunitario del paciente, un proceso que se denomina "ciclo de inmunidad contra el cáncer" (Chen & Mellman 2013; Mellman 2013; Chen & Mellman 2017).

Se ha logrado una notable actividad antitumoral mediante el bloqueo del receptor inhibidor de células T CTLA-4 y/o el eje PD-1/-L1. La inhibición del punto de control inmunitario mediante la terapia con anticuerpos monoclonales (mAb) se ha convertido en un estándar de atención en pacientes con melanoma avanzado, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, linfoma de Hodgkin y cáncer de vejiga. Las indicaciones se amplían continuamente. La actividad de inhibición de PD-1/-L1 y CTLA-4 se ha correlacionado con las características de la respuesta preexistente de células T antitumorales (presencia de linfocitos T citotóxicos (CTL) activados en el microambiente tumoral (TME) como es evidente a partir de la transcripción perfiles) y expresión de PD-L1 por células tumorales (en respuesta a IFN- secretado por células T). La carga mutacional de las células cancerosas y la presencia de neoepítopos altamente inmunogénicos en el genoma de las células cancerosas subyace a la capacidad de las células cancerosas para provocar una respuesta inmunitaria (Tumeh, Harview et al. 2014). La capacidad de respuesta al tratamiento con CTLA-4 se ha correlacionado con la expresión de moléculas HLA de clase I por parte de las células cancerosas (Tumeh, Harview et al. 2014).

En los tumores inmunoevasivos se ha atribuido un papel fundamental a la eliminación de las células dendríticas mieloides (myDC) del TME. myDC desempeña un papel fundamental en el inicio y la coordinación de la actividad de CTL antitumoral dentro del TME (Rodig, Gusenleitner et al. 2017). En modelos animales, se ha demostrado que myDC desempeña un papel esencial en la "autorización" de CTL antitumorales para erradicar las células tumorales. La activación de vías de señalización oncogénicas, como la vía WNT/catenina, puede conducir a la exclusión de DC mieloides del TME (Broz et al. 2014; Spranger & Gajewski 2016). La ausencia de myDC en el margen invasivo y dentro de las metástasis se ha correlacionado con una activación defectuosa de CTL que permite que la metástasis escape a la respuesta inmunitaria antitumoral (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Estas myDC también migran a los ganglios linfáticos que drenan los tumores y presentan antígenos tumorales a las células T en estos órganos linfoides secundarios (Salmon, Idoyaga et al. 2016). En modelos de ratones, se demostró que las células dendríticas Batf3 que residen en el tumor son necesarias para el tráfico de células T efectoras y el éxito de la terapia de células T adoptivas (Roberts et al. 2016). La presencia de DC mieloides se correlacionó más fuertemente con una "firma de TME inflamada de células T" en comparación con la carga de neoantígeno en 266 melanomas de The Cancer Genome Atlas (Spranger, Luke et al. 2016).

Existen dos importantes subconjuntos de myDC humanos que se diferencian por la expresión del marcador de superficie BDCA-1 o BDCA-3. El antígeno CD1c (BDCA-1)+ se expresa específicamente en las células dendríticas humanas, que son CD11chighCD123low y representan el principal subconjunto de myDC en la sangre humana (alrededor del 0,6 % de todas las células mononucleares de sangre periférica (PBMC)). CD1c (BDCA-1)+ myDC tiene una morfología monocitoide y expresa marcadores mieloides como CD13 y CD33, así como receptores Fc como CD32, CD64 y FceRI. Además, se determina que myDC es CD4+, Lin (CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141 (BDCA-3)-, CD303 (BDCA-2)- y CD304 (BDCA-4/ Neuropilina-1)-.

Una proporción de myDC CD1c (BDCA-1)+ coexpresa CD14 y CD11b. Estas células positivas duales para CD14 y CD1c (BDCA-1) tienen capacidad inmunosupresora e inhiben la proliferación de células T in vitro. Se prefiere el agotamiento de este tipo de células antes de usar células CD1c (BDCA-1)+ con fines de estimulación inmunológica (Bakdash, Buschow et al. 2016).

CD1c (BDCA-1)+ myDC desempeña un papel importante en la presentación cruzada de antígenos tumorales después de la muerte celular inmunogénica (Di Blasio, Wortel et al. 2016). En condiciones de crecimiento tumoral, myDC se reclutará de manera deficiente en el microambiente del tumor, no se activará y, por lo tanto, no coordinará de manera eficiente la inmunidad antitumoral dentro del microambiente del tumor y presentará antígenos asociados al tumor dentro de los ganglios linfáticos que drenan el tumor. Cuando se activan adecuadamente, las células dendríticas CD1c (BDCA-1)+ humanas secretan altos niveles de IL-12 y estimulan potentemente las respuestas CTL (Di Blasio, Wortel et al. 2016). In vitro, la producción de IL-12 por CD1c (BDCA-1)+ myDC puede ser impulsada por IFN-(Nizzoli, Krietsch et al. 2013) exógeno CD1c (BDCA-1)+ myDC espontáneamente "parcialmente maduro" dentro de las 12 horas posteriores a su aislamiento. La maduración óptima con la secreción de IFN- así como la orientación de los linfocitos T estimulados hacia un fenotipo Th1 solo se logra después de la estimulación del receptor tipo Toll (Nizzoli, Krietsch et al. 2013).

Los modelos animales han establecido la seguridad y eficacia de la administración intratumoral de ipilimumab. Se encontró que una dosis intratumoral de mAb bloqueante de CTLA-4 administrada en una proporción de [1:100] en comparación con la dosis intravenosa resultó en un efecto antitumoral equivalente y se asoció con una menor toxicidad sistémica (Skold, van Beek et al. 2015) (Marabelle, Kohrt et al. 2013). En un ensayo clínico en curso para pacientes con melanoma avanzado, realizado por nuestro grupo de investigación, la inyección intratumoral de CD1c (BDCA-1)+ myDC junto con el mAb bloqueador CTLA-4 ipilimumab más la administración intravenosa del mAb bloqueador PD-1 nivolumab han sido comprobado factible y seguro. La administración intratumoral de un mAb IgG1 anti-PD-L1 puede aumentar el potencial de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).

Además, los investigadores investigaron previamente la utilidad de la SBRT para el tumor primario y las ubicaciones metastásicas en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) oligometastásico y descubrieron que este tratamiento era factible, seguro y resultó en una tasa de respuesta metabólica general en el 60 % de los pacientes. la población tratada, con el 30% de los pacientes logrando una remisión metabólica completa (Collen, Christian et al. 2014). La radioterapia (RT) ha sido reconocida como potencialmente sinérgica con el bloqueo del punto de control inmunitario. La muerte de células tumorales por radiación da como resultado la liberación de antígenos tumorales, reduce la inmunosupresión dentro del TME y puede revitalizar el ciclo de inmunidad contra el cáncer mediante la regulación positiva de los marcadores de superficie celular inmunogénicos e induciendo la muerte celular inmunogénica (Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner et al. 2014; Frey, Ruckert et al. 2017). Además, se ha demostrado que la muerte celular inmunogénica inducida por RT puede desencadenar la maduración y activación de DC in vitro (Kulzer et al. 2014), lo que proporciona una justificación clara para combinar la terapia con DC junto con RT.

En este ensayo clínico aleatorizado de fase II, los investigadores proponen realizar una SBRT hipofraccionada en combinación con un bloqueo sistémico del punto de control inmunitario de PD-1 (pembrolizumab) con o sin inhibición intratumoral de PD-L1/CTLA-4 más la administración intratumoral de CD1c (BDCA-1) + / CD141 (BDCA-3)+ myDC.