SBRT:n ja systeemisen pembrolitsumabin kliininen tutkimus avelumabi/ipilimumabi+-dendriittisolujen kanssa tai ilman niitä kiinteissä kasvaimissa (Luscid)

Potilaan oma immuunijärjestelmä voi tunnistaa syöpäsolut, prosessi, jota kutsutaan "syöpäimmuniteettisykliksi" (Chen & Mellman 2013; Mellman 2013; Chen & Mellman 2017).

Huomattavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta on saavutettu estämällä inhiboiva T-solureseptori CTLA-4 ja/tai PD-1/-L1-akseli. Immuunitarkistuspisteen estämisestä monoklonaalisella vasta-ainehoidolla (mAb) on tullut hoidon standardi potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma, munuaissolusyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, Hodgkinin lymfooma ja virtsarakon syöpä. Indikaatiot laajenevat jatkuvasti. PD-1/-L1:n ja CTLA-4:n eston aktiivisuus on korreloinut olemassa olevan kasvaimenvastaisen T-soluvasteen tunnusmerkkien kanssa (aktivoitujen sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) läsnäolo kasvaimen mikroympäristössä (TME), mikä käy ilmi transkriptiosta profiilit) ja PD-L1:n ilmentyminen kasvainsoluilla (vasteena T-solujen erittämälle IFN-:lle). Syöpäsolujen mutaatiokuormitus ja erittäin immunogeenisten neoepitooppien läsnäolo syöpäsolugenomissa on taustalla syöpäsolujen kyvylle saada aikaan immuunivaste (Tumeh, Harview et al. 2014). CTLA-4-hoidon vaste on korreloitu syöpäsolujen HLA-luokan I molekyylien ilmentymiseen (Tumeh, Harview et al. 2014).

Immuunivapaaisissa kasvaimissa keskeinen rooli on katsottu myeloidisten dendriittisolujen (myDC) eliminaatiolle TME:stä. myDC:llä on keskeinen rooli kasvaimen vastaisen CTL-aktiivisuuden käynnistämisessä ja koordinoinnissa TME:ssä (Rodig, Gusenleitner et al. 2017). Eläinmalleissa myDC:llä on osoitettu olevan olennainen rooli kasvaimen vastaisten CTL-solujen "lisensoinnissa" kasvainsolujen hävittämiseksi. Onkogeenisten signalointireittien, kuten WNT/Catenin-reitin, aktivoituminen voi johtaa myelooisen DC:n poissulkemiseen TME:stä (Broz et al. 2014; Spranger & Gajewski 2016). MyDC:iden puuttuminen invasiivisessa reunassa ja metastaaseissa on korreloitunut viallisen CTL-aktivaation kanssa, mikä mahdollistaa etäpesäkkeiden paeta kasvaimen vastaiselta immuunivasteelta (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Nämä myDC:t kulkeutuvat myös kasvaimia tyhjentäviin imusolmukkeisiin ja esittelevät kasvainantigeenejä T-soluille näissä sekundaarisissa imusolmukkeissa (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Hiirimalleissa tuumorissa sijaitsevien Batf3-dendriittisolujen osoitettiin tarvittavan efektori-T-soluliikenteeseen ja adoptiivisen T-soluterapian onnistumiseen (Roberts et al. 2016). Myelooisten DC:iden esiintyminen korreloi voimakkaammin "T-solun tulehtuneen TME:n allekirjoituksen" kanssa verrattuna neoantigeenikuormitukseen 266 melanoomassa The Cancer Genome Atlasista (Spranger, Luke et al. 2016).

On olemassa kaksi tärkeää ihmisen myDC-alaryhmää, jotka eroavat joko BDCA-1- tai BDCA-3-pintamarkkerin ilmentymisestä. CD1c (BDCA-1)+-antigeeni ekspressoituu spesifisesti ihmisen dendriittisoluissa, jotka ovat CD11chighCD123low-arvoja ja edustavat suurinta myDC-osaryhmää ihmisen veressä (noin 0,6 % kaikista perifeerisen veren mononukleaarisoluista (PBMC)). CD1c (BDCA-1)+ myDC:llä on monosytoidinen morfologia ja ne ilmentävät myelooisia markkereita, kuten CD13 ja CD33, sekä Fc-reseptoreita, kuten CD32, CD64 ja FceRI. Lisäksi myDC:n määritetään olevan CD4+, Lin (CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141 (BDCA-3)-, CD303 (BDCA-2)- ja CD304 (BDCA-4/). Neuropilin-1)-.

Osa CD1c:stä (BDCA-1)+ myDC:stä ilmentää samanaikaisesti CD14:ää ja CD11b:tä. Näillä kaksoispositiivisilla CD14- ja CD1c-soluilla (BDCA-1) on immunosuppressiivinen kapasiteetti ja ne estävät T-solujen lisääntymistä in vitro. Tämän solutyypin ehtyminen on edullista ennen CD1c (BDCA-1)+ -solujen käyttöä immuunivastetta stimuloiviin tarkoituksiin (Bakdash, Buschow et al. 2016).

CD1c (BDCA-1)+ myDC:llä on tärkeä rooli kasvainantigeenien ristiinesityksessä immunogeenisen solukuoleman jälkeen (Di Blasio, Wortel et al. 2016). Kasvaimen kasvuolosuhteissa myDC rekrytoituu huonosti kasvaimen mikroympäristöön, se ei aktivoidu eikä siten pysty tehokkaasti koordinoimaan kasvainten vastaista immuniteettia kasvaimen mikroympäristössä ja esittelee kasvaimeen liittyviä antigeenejä kasvainta tyhjentävissä imusolmukkeissa. Asianmukaisesti aktivoituina ihmisen CD1c (BDCA-1)+-dendriittisolut erittävät korkeita pitoisuuksia IL-12:ta ja pohjimmiltaan käynnistävät CTL-vasteita (Di Blasio, Wortel et al. 2016). In vitro CD1c:n (BDCA-1)+ myDC:n IL-12:n tuotantoa voidaan tehostaa eksogeenisellä IFN-(Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c (BDCA-1)+ myDC:llä, joka on spontaanisti "osittain kypsä" 12 tunnin kuluessa niiden saamisesta. eristäytyminen. Optimaalinen kypsyminen IFN-erityksen kanssa sekä stimuloitujen T-lymfosyyttien suuntautuminen kohti Th1-fenotyyppiä saavutetaan vain Toll-tyyppisen reseptoristimulaation jälkeen (Nizzoli, Krietsch et al. 2013).

Eläinmallit ovat osoittaneet ipilimumabin tumoraalisen annon turvallisuuden ja tehon. Tuumorinsisäisen CTLA-4:ää salpaavan mAb:n annoksen, joka annettiin suhteessa [1:100] suonensisäiseen annostukseen verrattuna, havaittiin johtavan vastaavaan kasvainten vastaiseen vaikutukseen ja siihen liittyi vähemmän systeemistä toksisuutta (Skold, van Beek et al. 2015). (Marabelle, Kohrt ym. 2013). Tutkimusryhmämme suorittamassa meneillään olevassa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma, CD1c (BDCA-1)+ myDC:n kasvaimensisäinen injektio yhdessä CTLA-4:ää estävän mAb ipilimumabin kanssa sekä PD-1:tä estävän mAb nivolumabin suonensisäinen antaminen on tehty. osoittautunut toteuttamiskelpoiseksi ja turvalliseksi. Anti-PD-L1 IgG1 -mAb:n intratumoraalinen antaminen voi lisätä vasta-aineista riippuvaisen solusytotoksisuuden (ADCC) ja komplementista riippuvan sytotoksisuuden (CDC) potentiaalia.

Lisäksi tutkijat ovat aiemmin tutkineet SBRT:n käyttökelpoisuutta primaarisissa kasvaimissa ja metastaattisissa paikoissa oligometastaattista ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavilla potilailla ja havainneet, että tämä hoito oli toteutettavissa, turvallinen ja johti yleiseen metaboliseen vasteeseen 60 %:lla potilaista. 30 %:lla potilaista saavutettiin täydellinen metabolinen remissio (Collen, Christian et al. 2014). Sädehoito (RT) on tunnistettu mahdollisesti synergistiseksi immuunitarkistuspisteen salpauksen kanssa. Säteilyllä tapahtuva tuumorisolujen tappaminen johtaa kasvainantigeenien vapautumiseen, vähentää immunosuppressiota TME:ssä ja voi elvyttää syöpä-immuniteettisykliä lisäämällä immunogeenisten solun pintamarkkereiden määrää ja indusoimalla immunogeenistä solukuolemaa (Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner et al. 2014; Frey, Ruckert ym. 2017). Lisäksi on osoitettu, että RT:n aiheuttama immunogeeninen solukuolema voi laukaista DC:n kypsymisen ja aktivoitumisen in vitro (Kulzer et al. 2014), mikä tarjoaa selkeän perusteen DC-hoidon yhdistämiselle RT:n kanssa.

Tässä satunnaistetussa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat hypofraktioitua SBRT:tä yhdessä systeemisen PD-1-immuunitarkistuspisteen salpauksen kanssa (pembrolitsumabi) joko kasvaimensisäisen PD-L1/CTLA-4:n eston kanssa tai ilman sitä sekä CD1c:n (BDCA-1) intratumoraalista antamista. +/CD141 (BDCA-3)+ myDC.