Klinisk studie av SBRT og systemisk Pembrolizumab med eller uten Avelumab/Ipilimumab+ dendritiske celler i solide svulster (Luscid)

Kreftceller kan gjenkjennes av pasientens eget immunsystem, en prosess som omtales som «kreftimmunitetssyklusen» (Chen & Mellman 2013; Mellman 2013; Chen & Mellman 2017).

Bemerkelsesverdig antitumoraktivitet er oppnådd ved å blokkere den hemmende T-cellereseptoren CTLA-4 og/eller PD-1/-L1-aksen. Hemming av immunsjekkpunkt ved monoklonalt antistoff (mAb)-terapi har blitt en standardbehandling hos pasienter med avansert melanom, nyrecellekarsinom, ikke-småcellet lungekarsinom, Hodgkins lymfom og blærekreft. Indikasjoner utvides kontinuerlig. Aktiviteten til PD-1/-L1- og CTLA-4-hemming har blitt korrelert med kjennetegn på eksisterende anti-tumor T-cellerespons (tilstedeværelse av aktiverte cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) i tumormikromiljøet (TME) som tydelig fra transkripsjon profiler) og PD-L1-ekspresjon av tumorceller (som respons på T-celle utskilt IFN-). Mutasjonsbelastning av kreftcellene og tilstedeværelse av svært immunogene neo-epitoper i kreftcellegenomet ligger til grunn for kreftcellenes evne til å fremkalle en immunrespons (Tumeh, Harview et al. 2014). Respons på behandling med CTLA-4 har blitt korrelert med uttrykket av HLA klasse I-molekyler av kreftcellene (Tumeh, Harview et al. 2014).

I immununnvikende svulster har en sentral rolle blitt tilskrevet eliminering av myeloide dendrittiske celler (myDC) fra TME. myDC spiller en sentral rolle i initieringen og koordineringen av aktiviteten til antitumor-CTL-aktivitet innenfor TME (Rodig, Gusenleitner et al. 2017). I dyremodeller har myDC vist seg å spille en viktig rolle i å "lisensiere" antitumor-CTL-er for å utrydde tumorceller. Aktivering av onkogene signalveier som WNT/Catenin-veien kan føre til utelukkelse av myeloid DC fra TME (Broz et al. 2014; Spranger & Gajewski 2016). Fravær av myDCs ved den invasive marginen og innenfor metastaser har blitt korrelert med defekt CTL-aktivering som lar metastasen unnslippe antitumorimmunresponsen (Salmon, Idoyaga et al. 2016). Disse myDC migrerer også til tumor-drenerende lymfeknuter og presenterer tumorantigener til T-celler i disse sekundære lymfoide organene (Salmon, Idoyaga et al. 2016). I musemodeller ble det vist at tumorboende Batf3-dendrittiske celler var nødvendige for effektor-T-celletrafikk og suksess med adoptiv T-celleterapi (Roberts et al. 2016). Tilstedeværelse av myeloide DC-er var sterkere korrelert med en "T-celle betent TME-signatur" sammenlignet med neo-antigenbelastning i 266 melanomer fra The Cancer Genome Atlas (Spranger, Luke et al. 2016).

To viktige humane myDCs-undersett eksisterer som er differensiert ved ekspresjon av enten BDCA-1- eller BDCA-3-overflatemarkøren. CD1c (BDCA-1)+-antigenet uttrykkes spesifikt på humane dendrittiske celler, som er CD11chighCD123low og representerer hoveddelen av myDCs i humant blod (omtrent 0,6 % av alle perifere mononukleære blodceller (PBMC)). CD1c (BDCA-1)+ myDC har en monocytoid morfologi og uttrykker myeloide markører som CD13 og CD33 samt Fc-reseptorer som CD32, CD64 og FceRI. Videre er myDC bestemt til å være CD4+, Lin (CD3, CD16, CD19, CD20, CD56)-, CD2+, CD45RO+, CD141 (BDCA-3)-, CD303 (BDCA-2)- og CD304 (BDCA-4/ Neuropilin-1)-.

En andel av CD1c (BDCA-1)+ myDC co-uttrykker CD14 og CD11b. Disse doble positive cellene for CD14 og CD1c (BDCA-1) har immunsuppressiv kapasitet og hemmer T-celleproliferasjon in vitro. Uttømming av denne celletypen foretrekkes før bruk av CD1c (BDCA-1)+ celler for immunstimulerende formål (Bakdash, Buschow et al. 2016).

CD1c (BDCA-1)+ myDC spiller en viktig rolle i krysspresentasjonen av tumorantigener etter immunogen celledød (Di Blasio, Wortel et al. 2016). Under forhold med tumorvekst vil myDC være dårlig rekruttert til tumormikromiljøet, ikke bli aktivert og derved mislykkes i å effektivt koordinere antitumorimmunitet i tumormikromiljøet og presentere tumorassosierte antigener i tumordrenerende lymfeknuter. Når de aktiveres på riktig måte, utskiller humane CD1c (BDCA-1)+ dendrittiske celler høye nivåer av IL-12 og potent prime CTL-responser (Di Blasio, Wortel et al. 2016). In vitro kan IL-12-produksjon av CD1c (BDCA-1)+ myDC økes av eksogent IFN-(Nizzoli, Krietsch et al. 2013) CD1c (BDCA-1)+ myDC spontant "delvis modnet" innen 12 timer etter deres isolering. Optimal modning med sekresjon av IFN- samt orientering av stimulerte T-lymfocytter mot en Th1-fenotype oppnås kun etter Toll-lignende reseptorstimulering (Nizzoli, Krietsch et al. 2013).

Dyremodeller har etablert sikkerhet og effekt ved intratumoral administrering av ipilimumab. En intratumoral dose av CTLA-4-blokkerende mAb administrert i et forhold på [1:100] sammenlignet med intravenøs dosering ble funnet å resultere i ekvivalent antitumoreffekt og var assosiert med mindre systemisk toksisitet (Skold, van Beek et al. 2015). (Marabelle, Kohrt et al. 2013). I en pågående klinisk studie for pasienter med avansert melanom, utført av vår forskningsgruppe, har intratumoral injeksjon av CD1c (BDCA-1)+ myDC sammen med CTLA-4-blokkerende mAb ipilimumab pluss intravenøs administrering av PD-1-blokkerende mAb nivolumab blitt bevist gjennomførbart og trygt. Intratumoral administrering av en anti-PD-L1 IgG1 mAb kan øke potensialet for antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og komplementavhengig cytotoksisitet (CDC).

I tillegg har etterforskerne tidligere undersøkt nytten av SBRT til primærtumor og metastatiske lokasjoner hos pasienter med oligometastatisk ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC) og funnet ut at denne behandlingen var gjennomførbar, trygg og resulterte i en total metabolsk responsrate hos 60 % av den behandlede befolkningen, med 30 % av pasientene som oppnår en fullstendig metabolsk remisjon (Collen, Christian et al. 2014). Strålebehandling (RT) har blitt anerkjent som potensielt synergistisk med immunkontrollpunktblokade. Tumorcelledrap ved stråling resulterer i frigjøring av tumorantigener, reduserer immunsuppresjonen i TME og kan gjenopplive kreft-immunitetssyklusen ved å oppregulere immunogene celleoverflatemarkører og indusere immunogen celledød (Dewan, Galloway et al. 2009; Kulzer, Rubner et al. 2014; Frey, Ruckert et al. 2017). Dessuten er det vist at RT-indusert immunogen celledød kan utløse DC-modning og aktivering in vitro (Kulzer et al. 2014), noe som gir en klar begrunnelse for å kombinere DC-terapi sammen med RT.

I denne randomiserte fase II kliniske studien foreslår etterforskerne å utføre hypofraksjonert SBRT i kombinasjon med systemisk PD-1 immunkontrollpunktblokade (pembrolizumab) med eller uten intratumoral PD-L1/CTLA-4-hemming pluss intratumoral administrering av CD1c (BDCA-1) + / CD141 (BDCA-3)+ myDC.