パーキンソン病における暗黙の運動シーケンス学習を改善するための一次運動皮質の tDCS

研究デザイン

研究者は、IMSL に対する M1 tDCS の効果を調査するために、単盲検、偽対照、平衡試験を実施します。 加齢に伴う影響は、健康な若年成人と PD 患者における相反する結果の説明として役立つ可能性があるため、研究者は PD グループと年齢が一致する健康な対照群を含めます。 IMSL のシーケンス固有の側面 (一次結果) については、被験者間因子として「グループ」(2 レベル: PD、健康) および「刺激」(2 レベル: 陽極、シャム)、「ブロック」(2 レベル: ランダム ブロック、隣接するブロックの平均)、および「時間」(3 レベル: 期間中、5 分後、1 週間後) を被験者内因子として使用します。 同様に、一般的な学習 (二次結果) については、「グループ」(2 レベル: PD、健康) を被験者間因子として、「刺激」(2 レベル: 陽極、シャム) を使用して混合要因反復測定 ANOVA が実行されます。被験者内因子として「ブロック」（7レベル：ブロック1～6、ブロック8）と「時間」（3レベル：最中、5分後、1週間後）。 すべての参加者は、ランダムな順序で、陽極 (本物) と偽 (プラセボ) tDCS の両方を受け取ります。 相殺は、Microsoft Excel® を使用して独立した調査員によって行われます。 パーキンソン病 COGnition (SCOPA-COG)、Montreal Cognitive Assessment (MoCA)、Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) アンケートのアウトカム スコアのベースライン スコア、および臨床サブタイプ (無動硬直サブタイプ、振戦サブタイプ) およびシーケンス意識スコアは共変量として取り上げられます。

採用戦略

PD を持つ人は、次のインスタンスとセンターを通じて募集されます。フレミッシュ パーキンソン リーガ (VPL)。ブリュッセル大学病院 (UZ Brussel)、University Colleges Leuven-Limburg (UCLL)、RevArte リハビリテーション センター (アントワープ) の神経科医。神経学的リハビリテーションを専門とする民間の理学療法士。 年齢が一致した健康な参加者は、PD 候補者 (患者のパートナー)、ブリュッセルとその周辺のいくつかの居住型介護施設、およびソーシャル メディアにデジタル チラシを投稿することによって募集されます。

対象者に制限や禁止事項はありません。 参加者は、試用期間中に薬を服用し続け、薬のオン段階で実験手順を実行します。 これは、タスクを実行するための実現可能性を最大化し、PD における tDCS 効果を調べる以前の研究との一貫性を保つためです。

材料

1x1 Low Intensity Direct Current Stimulator (Soterix Medical Inc、ニューヨーク、米国) を使用して、長方形の生理食塩水に浸したスポンジに配置された、1 組の同一の正方形のゴム電極 (サイズ 35 cm2) を介して tDCS を生成および送達します。 M1 を刺激するために、国際 10-20 脳波システムに従って、電極を C3 または C4 の上に配置し、実行する手の反対側の M1 と一致させます。 参照電極は、F1 または F2、実行する手と同側に配置されます。

現在の刺激は、1 分間で 0 ミリアンペア (mA) から 2 mA までゆっくりと上昇します。 陽極 tDCS 条件の場合、この強度は SRT タスクの期間中 (約 20 分) 維持されます。これは、tDCS の証拠に基づく安全基準の範囲内です。 これにより、電流密度は 0.057 mA/cm2 になります。 偽の tDCS 条件 (被験者には知られていない) の場合、刺激は 1 分間のランプアップ直後に 0 mA に向かって徐々に減少します。 SRT タスクの最後のブロックでは、現在の刺激のこの段階的なランプアップとダウンが繰り返され、参加者の盲目化のプロセスが最適化されます。 被験者の盲検化を制御するために、最後のセッションの後、被験者は刺激条件を認識しているかどうかを尋ねられます。 一時的な副作用は、tDCS プロトコル中および tDCS プロトコルの 2 週間後に、電極の下のわずかなかゆみ、電極の下の皮膚の発赤、頭痛、吐き気、疲労または不眠症など、実験者によってインベントリされます。

Serial Reaction Time タスク (SRT タスク) を使用して IMSL を決定します。 SRT-タスクは、E-Prime(登録商標)ソフトウェア(Psychology Software Tools, Inc.、ピッツバーグ、ペンシルバニア、米国)を使用してラップトップで実行されます。 参加者は、それぞれ左端、左端、右端、右端のターゲットに対して、標準の azerty キーボードの水平に配置された応答キー C、V、B、N を押すように求められます。 PD患者の場合は最も影響を受けていない手の人差し指で、健康な対照者の場合は利き手で応答が与えられます。 パーキンソン病患者で両手が等しく影響を受けている場合は、利き手も使用されます。 応答キー C、V、B、および N のみが表示され、他のすべてのキーはカバーされます。

手順

実験は、調査員の監督の下、ブリュッセル自由大学 (VUB) の研究室、参加者の自宅環境、または選択した近くのコミュニティ センターで行われます。 これらの参加者にとって変位が常に明らかであるとは限らないため、VUB で実験室の外で実験を行うオプションが与えられます。

実験手順の前に、一般的な臨床的および人口統計学的特徴を収集するための対面インタビューが行われます。 参加者が実験を完了するのに十分な運動機能を持っているかどうかを評価するために、短縮された 3 ブロック x 25 試行のランダム SRT タスクも実行されます。 インタビューに続いて、神経心理学的評価が 3 つの質問票によって行われます。

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA) は、8 つのドメイン (実行機能、視覚空間スキル、注意、集中力、言語、短期記憶、方向性) にわたる認知機能を評価するために使用されます。
• パーキンソン病のアウトカム スケール、COGnition 部分 (SCOPA-COG) は、PD の認知機能を評価するための短く、信頼性が高く、有効な手段です。 記憶（4 項目）、実行機能（3 項目）、注意（2 項目）、視空間機能（1 項目）の 4 つのドメインに分かれた 10 項目で構成されています。 スコアは 0 ～ 43 で、スコアが低いほど認知障害が深刻であることを示します。
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) は、うつ病と不安を特定するために開発された 2 次元の尺度です。 これは 14 項目で構成され、2 つの 7 項目サブスケールに分けられます。 各項目は、0 (ない) から 3 (非常にある) までの 4 段階で評価されます。

さらに、参加者の運動機能は、次の方法で評価されます。

• 統一パーキンソン病評価尺度、パート III (UPDRS-III)。PD の臨床評価尺度として最も広く使用されているものの 1 つで、4 つの部分で構成されています。 本研究では、14 項目によって運動機能を評価するパート III のみを使用します。

スクリーニング セッション (T0) に続いて、資格のあるすべての参加者は、最低 5 週間から最高 11 週間の間に 4 回 (T1 ～ T4) 見られます。 すべての 4 つのセッション (T1、T2、T3、T4) は、72 の試行の 8 つのブロックの実際の実験的 SRT タスクに続いて、72 のランダムな試行で構成される SRT タスクの練習ブロックで開始されます。 ブロックは 30 秒の休憩で区切られます。 ブロック 1 ～ 6 およびブロック 8 では、ターゲットの順序 (つまり、 黒い点) の位置は、繰り返しシーケンスに従います。 これは参加者にはわかりません。 理論的根拠は、ブロック 1 ～ 6 および 8 のシーケンスの繰り返しで反応時間が減少し、一般的なトレーニング効果 (二次結果測定 IMSL) を示すことです。 ブロック 7 でシーケンスがランダム シーケンスに突然変化すると、反応時間はブロック 7 で増加し、規則的にシーケンスされたブロック 8 で再び減少します。これは、シーケンス固有の学習効果 (主要な結果測定 IMSL) を示します。 可能な持ち越し効果を制御するために、SRT タスクは各刺激条件で異なるシーケンスに従います (例: T1-T2 では 132342134142、T3-T4 では 243413241213)。 IMSL が特定の配列から独立していることを確認するために、12 要素長の 6 つの異なる、構造的に同一の配列が参加者間で相殺されます。

最初の介入セッション (T1) は、スクリーニング セッション (T0) の少なくとも 1 週間後に計画され、SRT タスク中に投与されるアクティブ (陽極) tDCS または偽 (プラセボ) tDCS で構成されます。 tDCS の 5 分後、潜在的な短期統合効果を調査するために、tDCS を適用せずに短い 3 ブロック バージョンの SRT タスクを実行するように被験者に求めます。ランダムなシーケンスに続くブロック 2。

2 回目のセッション (T2) は、1 週間後に予定されています。 この 1 週間のポスト tDCS セッション中に、1 週間前の SRT タスクと同じ完全バージョンが実行されますが、今回は tDCS を適用せずに、潜在的な長期的な統合効果を判断します。 T2 の後、2 つの刺激条件 (アクティブ/偽 tDCS) 間の持ち越し効果を制御するために、少なくとも 3 週間のウォッシュアウト期間が計画されます。 クロス オーバーが行われ、3 番目 (T3) の介入および 4 番目 (T4) のフォロー アップ セッション中に反対の刺激条件で同じ手順が繰り返されます。 各グループの参加者の半分は、T1 中にアクティブ tDCS を受信し、T3 中に偽の tDCS を受信し、残りの半分の参加者はこれらの条件を逆順および無作為化された順序で受信します。

各セッションでは、SRT タスクは、投薬後 90 分以内に開始されます (「投薬の ON フェーズ」)。 これは、タスクを実行するための実現可能性を最大化し、PD における tDCS 効果を調べる以前の研究との一貫性を保つためです。 SRT タスク後のアンケートは、最後のセッション (T4) の後に完了し、参加者がタスクのシーケンシャルな性質を認識したかどうかを判断します。 参加者が特定のシーケンスが表示されたと信じていることを示した場合、最後のセッションのシーケンスを可能な限り正確に再現する必要があります。 このシーケンシャル スコア (x/12、正しい順序で再現できるシーケンス要素の最大数に基づく) は、反復シーケンスに関する明示的な知識の結果の尺度として機能します。

統計分析

すべての統計分析は、International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics バージョン 26 を使用して実行されます。 有意水準は α = 0.05 に設定されます。 有意性への傾向は、0.05 ≤ α < 0.10 として定義されます。 必要に応じて、多重比較のボンフェローニ補正が行われます。 Cohen の f 効果サイズは、.10 の値で報告されます。 .25、および.40 それぞれ小、中、大の効果量を表します。

効果がゼロの場合、研究者は条件間の違いの証拠はないと結論付けます。 ただし、調査員は、各グループ (PD、健康なコントロール) の事後ベイズ係数も計算して、陽極刺激条件と偽刺激条件の間のシーケンス学習の違いの欠如が、刺激の影響がないことの証拠として解釈できるかどうかを評価します。シーケンス学習に関する tDCS。

PDグループの場合、患者は、「オフ」投薬状態のUPDRS-IIIサブスコアに基づいて、無動硬直サブタイプまたは振戦サブタイプに分類されます。 PD患者のこの臨床的サブタイプは、共変量として取り上げられ、この特徴がIMSLまたはtDCSを介したその治療に影響を与えるかどうかを評価します。 Xuらによって使用されたものと同様の方法。 (2018) を使用する [70]。 まず、「振戦スコア」（UPDRS 項目 20 と 21 の合計を 7 で割った値）と「非振戦スコア」（UPDRS 項目 18、19、22、27、28、29、30、31 の合計を 12 で割った値）を求めます。患者ごとに計算されます。 振戦スコアが非振戦スコアの少なくとも 2 倍である場合、患者は振戦サブタイプとして分類されます。非振戦スコアが振戦スコアの少なくとも 2 倍である場合、患者は無動硬直サブタイプに分類されます。

IMSLの量が人口統計学的、神経心理学的および臨床的変数（PDの臨床サブタイプを含む）と相関するかどうかを調査するために、多重比較のためにボンフェローニ補正された相関分析が行われます。 パラメトリック検定の仮定に違反すると、ノンパラメトリック代替スピアマンの Rho が計算されます。

SRT タスクのパフォーマンスの分析は、潜在的な異常値の影響を最小限に抑えるために、平均 RT ではなく、ブロックあたりの反応時間 (RT) の中央値に基づいて行われます。 練習試験、各休憩後の最初の応答、エラー応答、およびエラー後の応答は、分析から除外されます。 ブロックごとの RT の中央値を分析して、(1) 一般的な学習効果 (二次結果測定) および (2) シーケンス固有の学習効果 (一次結果測定) を決定します。

tDCS 中および tDCS 後 1 週間の一般的な学習効果は、7 つの定期的に配列されたブロック (つまり、 ブロック 1-6 およびブロック 8)。 これは、3 ブロックのみの短いバージョンであるため、5 分間の tDCS SRT タスクには適用されません。 2x2x2x7 反復測定 ANOVA は、グループ (PD、健常対照者) を被験者間因子として、刺激 (アクティブ、偽)、時間 (中、1 週間後)、およびブロック (ブロック 1 ～ 6、ブロック 8) を範囲内として実行されます。科目要因。

tDCS の 5 分後と 1 週間後のシーケンス固有の学習効果は、隣接するシーケンス ブロックの RT の中央値の平均値を差し引くことによって分析されます (ブロック 6 と 8 は刺激中と tDCS の 1 週間後、ブロック 1 と 3 はランダム ブロックの中央値 RT から (tDCS の 5 分後) (刺激中および tDCS の 1 週間後のブロック 7、tDCS の 5 分後のブロック 2)。 2x2x2x3 の反復測定 ANOVA (またはノンパラメトリック代替法としてのフリードマンとウィルコクソンの符号付き順位検定) は、グループ (PD、健常対照者) を被験者間因子および刺激 (アクティブ、偽)、シーケンス (ランダムブロック、平均) として実行されます。被験者内要因としての隣接するシーケンスブロックの）および時間（中、5分後、1週間後）。

球形性の仮定に違反する場合、Greenhouse-Geisser または Huynh-Feldt 補正が報告されます。 重要な主効果と交互作用効果をさらに分析するために、ボンフェローニ補正 t 検定が実装されます。

SRT タスクのエラー率は一般に小さいため、観測数が限られているため、IMSL の影響を受けにくくなっています。 ブロックごとの誤った反応のパーセンテージは、刺激条件 (陽極、偽) と経時的な 3 つの測定 (同時、5 分後、1 週間後) の両方について計算されます。 残差の Shapiro-Wilk 検定を実行して、分布の正規性を評価します。

形式的知識の結果尺度としての逐次スコアは、分析の共変量として取り上げられます。 PD グループの連続スコア (x/12) が健常対照グループと異なるかどうかを確認するために、独立したサンプルの t 検定 (またはノンパラメトリック代替マンホイットニー U 検定) が実行されます。