tDCS первичной моторной коры для улучшения обучения неявным двигательным последовательностям при болезни Паркинсона

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследователи проведут слепое, ложно-контролируемое, уравновешенное исследование для изучения влияния tDCS M1 на IMSL. Поскольку возрастные эффекты могут служить объяснением противоречивых результатов у здоровых молодых людей и людей с БП, исследователи будут включать здоровую контрольную группу, соответствующую по возрасту группе пациентов с БП. Для специфичного для последовательности аспекта IMSL (первичный результат) смешанный факторный повторный анализ ANOVA будет проводиться с «группой» (2 уровня: PD, здоровые) в качестве фактора между субъектами и «стимуляция» (2 уровня: анодный, имитация), «блоки» (2 уровня: случайный блок, среднее значение соседних блоков) и «время» (3 уровня: в течение, после 5 минут, после 1 недели) как внутрисубъектные факторы. Точно так же для общего обучения (вторичный результат) смешанный факторный повторный анализ ANOVA будет проводиться с «группой» (2 уровня: PD, здоровые) в качестве межсубъектного фактора и «стимуляции» (2 уровня: анодный, имитация), «блоки» (7 уровней: блоки 1-6, блок 8) и «время» (3 уровня: в течение, после 5 минут, после 1 недели) как внутрисубъектные факторы. Все участники получат как анодную (настоящую), так и фиктивную (плацебо) tDCS в случайном порядке. Уравновешивание будет выполнено независимым исследователем с использованием Microsoft Excel®. Исходные баллы по опросникам Шкалы исходов при болезни Паркинсона COGnition (SCOPA-COG), Монреальской когнитивной оценки (MoCA) и Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), а также клинические подтипы (акинетически-ригидный подтип, подтип тремора) и последовательность оценки осведомленности будут рассматриваться как ковариаты.

НАБОР СТРАТЕГИИ

Лица с БП будут набираться через следующие инстанции и центры: Фламандская лига Паркинсона (VPL); неврологи Университетской больницы Брюсселя (UZ Brussel), Университетского колледжа Лёвен-Лимбург (UCLL) и реабилитационного центра RevArte (Антверпен); частные врачи-физиотерапевты, специализирующиеся на неврологической реабилитации. Здоровые участники того же возраста будут набираться через кандидатов на пост PD (партнеров пациентов), нескольких домов престарелых в Брюсселе и его окрестностях, а также путем размещения цифровых листовок в социальных сетях.

Никаких ограничений или запретов для субъектов нет. Участники будут продолжать принимать свои лекарства в течение испытательного периода и будут выполнять экспериментальную процедуру во время фазы включения своих лекарств. Это сделано для того, чтобы максимизировать возможность выполнения задачи и ради единообразия с предыдущими исследованиями, изучающими эффекты tDCS при БП.

МАТЕРИАЛЫ

Стимулятор постоянного тока низкой интенсивности 1x1 (Soterix Medical Inc, Нью-Йорк, США) будет использоваться для генерации и доставки tDCS через пару идентичных квадратных резиновых электродов (размер 35 см2), помещенных в прямоугольные губки, пропитанные физиологическим раствором. Для стимуляции M1 электроды будут размещены над C3 или C4 в соответствии с международной системой электроэнцефалограмм 10-20, совпадая с M1, контралатеральным по отношению к работающей руке. Референтный электрод будет расположен на F1 или F2, ипсилатерально к исполняющей руке.

Ток стимуляции будет медленно увеличиваться с 0 миллиампер (мА) до 2 мА в течение одной минуты. Для анодного состояния tDCS эта интенсивность будет поддерживаться в течение всего времени SRT-задачи (примерно 20 минут), что находится в пределах научно обоснованных стандартов безопасности для tDCS. Это приведет к плотности тока 0,057 мА/см2. Для фиктивного состояния tDCS - без ведома субъекта - стимуляция будет постепенно уменьшаться до 0 мА сразу после одноминутного нарастания. Во время последнего блока SRT-задачи это постепенное увеличение и уменьшение текущей стимуляции будет повторяться для оптимизации процесса ослепления участников. Чтобы контролировать ослепление субъектов, после последнего сеанса испытуемых спросят, знали ли они о состоянии стимуляции или нет. Преходящие побочные эффекты будут зарегистрированы экспериментатором во время и через две недели после протокола tDCS, включая ощущение легкого зуда под электродом, покраснение кожи под электродом, головную боль, тошноту, усталость или бессонницу.

Задача Serial Reaction Time (задача SRT) будет использоваться для определения IMSL. Задание SRT будет выполняться на ноутбуке с использованием программного обеспечения E-Prime® (Psychology Software Tools, Inc., Питтсбург, Пенсильвания, США). Участникам будет предложено нажать горизонтально выровненные клавиши ответа C, V, B, N стандартной клавиатуры azerty для крайней левой, левой, правой, самой правой цели соответственно. Ответы будут даваться указательным пальцем наименее пораженной руки в случае людей с болезнью Паркинсона и доминирующей рукой в ​​случае здорового контроля. Если обе руки одинаково поражены у людей с БП, то будет использоваться и доминирующая рука. Клавиши ответа C, V, B и N будут единственными видимыми клавишами, все остальные клавиши будут скрыты.

ПРОЦЕДУРА

Эксперимент будет проходить в лаборатории Свободного университета Брюсселя (VUB), в домашних условиях участников или в ближайшем общественном центре по их выбору под наблюдением исследователя. Возможность проведения эксперимента за пределами нашей лаборатории в ВУБ дается, поскольку для этих участников смещения не всегда очевидны.

Экспериментальной процедуре будет предшествовать личное интервью для сбора общих клинических и демографических характеристик. Укороченная случайная SRT-задача из 3 блоков x 25 испытаний также будет выполняться, чтобы оценить, имеют ли участники достаточную двигательную функцию для завершения экспериментов. После интервью проводится нейропсихологическая оценка с помощью трех анкет:

• Монреальский когнитивный тест (MoCA) будет использоваться для оценки когнитивных функций по 8 доменам (исполнительные функции, зрительно-пространственные навыки, внимание, концентрация, речь, кратковременная память и ориентация).
• Шкалы исходов болезни Паркинсона, часть COGnition (SCOPA-COG) — это краткий, надежный и достоверный инструмент для оценки когнитивной функции при БП. Он состоит из 10 пунктов, разделенных на четыре домена: память (4 пункта), исполнительная функция (3 пункта), внимание (2 пункта) и зрительно-пространственная функция (1 пункт). Оценка от 0 до 43, при этом более низкие баллы указывают на более серьезные когнитивные нарушения.
• Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) представляет собой двухмерную шкалу, разработанную для выявления депрессии и тревоги. Он состоит из 14 пунктов, разделенных на две подшкалы по 7 пунктов. Каждый пункт оценивается по 4-балльной шкале от 0 (отсутствие) до 3 (чрезвычайное присутствие).

Кроме того, двигательная функция участников будет оцениваться с помощью:

• Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона, часть III (UPDRS-III), одна из наиболее широко используемых шкал клинической оценки болезни Паркинсона, состоящая из 4 частей. Для настоящего исследования будет использоваться только часть III, в которой оценивается двигательная функция с помощью 14 пунктов.

После сеанса скрининга (T0) все подходящие участники будут осмотрены четыре раза (T1-T4) в течение от пяти до одиннадцати недель. Все четыре сеанса (T1, T2, T3, T4) начнутся с практического блока задания SRT, состоящего из 72 случайных испытаний, за которым последует фактическое экспериментальное задание SRT из восьми блоков по 72 испытания. Блоки будут разделены тридцатисекундным перерывом. В блоках с 1 по 6 и в блоке 8 порядок цели (т. черная точка) местоположения будут следовать повторяющейся последовательности. Это неизвестно участнику. Обоснование состоит в том, что время реакции будет уменьшаться при повторении последовательности в блоках 1-6 и 8, что указывает на общий тренировочный эффект (показатель вторичного результата IMSL). Когда последовательность внезапно изменяется на случайную последовательность в Блоке 7, время реакции увеличивается в Блоке 7 и еще раз уменьшается в регулярно упорядоченном Блоке 8, что указывает на эффект обучения, специфичный для последовательности (первичный показатель результата IMSL). Чтобы контролировать возможные эффекты переноса, задача SRT будет следовать разной последовательности в каждом состоянии стимуляции (например, 132342134142 в T1-T2 и 243413241213 в T3-T4). Чтобы убедиться, что IMSL не зависит от конкретной последовательности, шесть различных структурно идентичных последовательностей из 12 элементов будут уравновешены между участниками.

Первый интервенционный сеанс (T1) будет запланирован как минимум через 1 неделю после сеанса скрининга (T0) и будет состоять из активной (анодальной) tDCS или фиктивной (плацебо) tDCS, вводимой во время задачи SRT. Через пять минут после tDCS испытуемых попросят выполнить короткую версию задачи SRT из трех блоков без применения tDCS для изучения потенциальных краткосрочных эффектов консолидации: блоки 1 и 3 следуют той же регулярной последовательности, что и ранее; Блок 2 следует случайной последовательности.

Вторая сессия (T2) будет запланирована через неделю. В течение этого недельного сеанса после tDCS будет выполняться та же полная версия задачи SRT, что и предыдущей неделей, но на этот раз без применения tDCS, чтобы определить потенциальные долгосрочные эффекты консолидации. После T2 будет запланирован период вымывания продолжительностью не менее трех недель для контроля эффектов переноса между двумя условиями стимуляции (активная/фиктивная tDCS). Будет иметь место перекрест, и та же самая процедура с противоположным условием стимуляции будет повторяться во время третьего (T3) интервенционного и четвертого (T4) сеанса последующего наблюдения. Половина участников в каждой группе получит активную tDCS во время T1 и фиктивную tDCS во время T3, в то время как другая половина участников получит эти условия в обратном и рандомизированном порядке.

Каждый сеанс СРТ-задача будет запускаться в течение 90 минут после приема лекарства («фаза включения лекарств»). Это сделано для того, чтобы максимизировать возможность выполнения задачи и ради единообразия с предыдущими исследованиями, изучающими эффекты tDCS при БП. Анкета после SRT-задачи будет заполнена после последнего сеанса (T4), чтобы определить, осознали ли участники последовательный характер задачи. Если участники укажут, что, по их мнению, появилась определенная последовательность, они должны будут как можно точнее воспроизвести последовательность последней сессии. Эта последовательная оценка (x/12, основанная на наибольшем количестве элементов последовательности, которые они могут воспроизвести в правильном порядке) будет служить мерой результата для явных знаний о повторяющихся последовательностях.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Все статистические анализы будут проводиться с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS) версии 26 компании International Business Machines (IBM). Уровень значимости будет установлен на уровне α = 0,05. Тенденция к значимости будет определяться как 0,05 ≤ α < 0,10. При необходимости будут сделаны поправки Бонферрони для множественных сравнений. Будут представлены размеры эффекта Коэна f со значениями 0,10, .25 и .40 представляющие малые, средние и большие размеры эффекта соответственно.

В случае нулевых эффектов исследователи придут к выводу, что нет никаких доказательств различия между условиями. Тем не менее, исследователи также рассчитывают апостериорные коэффициенты Байеса для каждой группы (PD, здоровые контроли), чтобы оценить, можно ли интерпретировать отсутствие различий в обучении последовательности между условиями анодной и фиктивной стимуляции как свидетельство отсутствия эффекта воздействия. tDCS при обучении последовательности.

Для группы БП пациенты будут классифицированы как подтип акинетико-ригидного состояния или подтип тремора на основании подшкалы UPDRS-III в состоянии приема лекарств «Выключено». Этот клинический подтип людей с БП будет рассматриваться как ковариант, чтобы оценить, влияет ли эта характеристика на IMSL или его лечение с помощью tDCS. Метод, аналогичный тому, который использовали Xu et al. (2018) [70]. Во-первых, «оценка тремора» (сумма пунктов 20 и 21 UPDRS, разделенная на 7) и «оценка отсутствия тремора» (сумма пунктов 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 и 31 UPDRS, разделенная на 12) будет рассчитываться на одного пациента. Если оценка тремора по крайней мере в два раза превышает оценку отсутствия тремора, пациентов классифицируют как подтип тремора; если оценка отсутствия тремора по крайней мере в два раза превышает оценку тремора, пациенты классифицируются как подтип акинетико-ригидного состояния.

Корреляционный анализ с поправкой Бонферрони для множественных сравнений будет проводиться для выяснения того, коррелирует ли количество IMSL с демографическими, нейропсихологическими и клиническими переменными (включая клинические подтипы БП). Если допущения для параметрического тестирования нарушаются, будет рассчитан непараметрический альтернативный Rho Спирмена.

Анализ производительности задачи SRT будет основываться на среднем времени реакции (RT) на блок, а не на среднем RT, чтобы свести к минимуму возможные побочные эффекты. Пробные пробы, первый ответ после каждого перерыва, ошибочные ответы и ответы, следующие за ошибкой, будут исключены из анализа. Медиана RT на блок будет проанализирована для определения (1) общего эффекта обучения (вторичная мера результата) и (2) эффекта обучения, специфичного для последовательности (первичная мера результата).

Общие эффекты обучения во время и через одну неделю после tDCS будут получены из снижения медианы RT по семи регулярно секвенируемым блокам (т.е. Блоки 1-6 и Блок 8). Это не будет применимо к 5-минутной задаче SRT после tDCS, поскольку это короткая версия, состоящая всего из трех блоков. ANOVA с повторными измерениями 2x2x2x7 будет проводиться с группой (PD, здоровые контроли) в качестве фактора между субъектами и стимуляции (активная, фиктивная), времени (во время, после 1 недели) и блока (блоки 1-6, Блок 8) в пределах- факторы субъекта.

Эффекты обучения, специфичные для последовательности, в течение 5 минут и 1 недели после tDCS будут проанализированы путем вычитания среднего значения медианы RT соседних секвенированных блоков (блоки 6 и 8 во время стимуляции и через 1 неделю после tDCS; блоки 1 и 3 в 5 минут после tDCS) от медианы RT случайного блока (блок 7 во время стимуляции и через 1 неделю после tDCS; блок 2 через 5 минут после tDCS). ANOVA с повторными измерениями 2x2x2x3 (или знаковые ранговые тесты Фридмана и Уилкоксона в качестве непараметрических альтернатив) будет проводиться с группой (PD, здоровые контроли) в качестве межсубъектного фактора и стимуляции (активная, фиктивная), последовательности (случайный блок, среднее значение). смежных секвенированных блоков) и время (в течение, после 5 минут, после 1 недели) как внутрисубъектные факторы.

В случае нарушения предположений о сферичности будут сообщены поправки Гринхауса-Гейссера или Хюина-Фельдта. Для дальнейшего анализа существенных основных эффектов и эффектов взаимодействия будут применяться t-критерии с поправкой Бонферрони.

Процент ошибок в задаче SRT обычно невелик и, следовательно, из-за ограниченного числа наблюдений менее чувствителен к IMSL. Процент ошибочных реакций на блок будет рассчитываться как для условий стимуляции (анодальная, имитация), так и для трех измерений с течением времени (одновременно, после 5 минут, после 1 недели). Тест остатков Шапиро-Уилка будет проведен для оценки нормальности распределения.

Последовательная оценка, как мера результата для явного знания, будет рассматриваться как ковариата в анализе. Независимый выборочный t-критерий (или непараметрический альтернативный U-критерий Манна-Уитни) будет проводиться, чтобы установить, отличаются ли последовательные баллы (x/12) группы PD от здоровой контрольной группы.