tDCS van de Primary Motor Cortex om het leren van impliciete motorische sequenties bij de ziekte van Parkinson te verbeteren

STUDIE ONTWERP

De onderzoekers zullen een enkelblinde, sham-gecontroleerde, gecompenseerde studie uitvoeren om de effecten van M1 tDCS op IMSL te onderzoeken. Aangezien leeftijdsgebonden effecten als verklaring kunnen dienen voor de tegenstrijdige bevindingen bij gezonde jongvolwassenen en personen met de ziekte van Parkinson, zullen de onderzoekers een gezonde controlegroep opnemen die qua leeftijd overeenkomt met de groep met de ziekte van Parkinson. Voor het sequentiespecifieke aspect van IMSL (primair resultaat) zal een gemengde factoriële ANOVA met herhaalde metingen worden uitgevoerd met "groep" (2 niveaus: PD, gezond) als factor tussen proefpersonen en "stimulatie" (2 niveaus: anodaal, schijnvertoning), "blokken" (2 niveaus: willekeurig blok, gemiddelde van aangrenzende blokken) en "tijd" (3 niveaus: tijdens, na 5 minuten, na 1 week) als factoren binnen de proefpersoon. Evenzo zal voor algemeen leren (secundaire uitkomst) een gemengde factoriële ANOVA met herhaalde metingen worden uitgevoerd met "groep" (2 niveaus: PD, gezond) als factor tussen proefpersonen en "stimulatie" (2 niveaus: anodaal, schijn), "blokken" (7 niveaus: blokken 1-6, blok 8) en "tijd" (3 niveaus: tijdens, na 5 minuten, na 1 week) als factoren binnen de proefpersoon. Alle deelnemers krijgen zowel anodale (echte) als sham (placebo) tDCS in willekeurige volgorde. Het tegenwicht wordt uitgevoerd door een onafhankelijke onderzoeker met behulp van Microsoft Excel®. Baselinescores op de Scales for Outcomes in de ziekte van Parkinson COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) en Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) vragenlijsten, evenals klinische subtypes (akinetisch-rigide subtype, tremorsubtype) en sequentie bewustzijnsscores zullen als covariabelen worden opgenomen.

WERVINGSSTRATEGIE

Personen met PD zullen worden geworven via volgende instanties en centra: de Vlaamse Parkinson Liga (VPL); neurologen van het Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Hogescholen Leuven-Limburg (UCLL) en revalidatiecentrum RevArte (Antwerpen); particuliere fysiotherapeuten gespecialiseerd in neurologische revalidatie. Gezonde deelnemers van dezelfde leeftijd zullen geworven worden via de PD-kandidaten (partners van de patiënten), verschillende woonzorgcentra in en rond Brussel en door het plaatsen van digitale flyers op sociale media.

Er zijn geen beperkingen of verboden voor de onderwerpen. Deelnemers blijven hun medicatie innemen tijdens de proefperiode en voeren de experimentele procedure uit tijdens de ON-fase van hun medicatie. Dit is om de haalbaarheid van het uitvoeren van de taak te maximaliseren en omwille van uniformiteit met eerdere onderzoeken naar tDCS-effecten bij PD.

MATERIALEN

Een 1x1 lage intensiteit gelijkstroomstimulator (Soterix Medical Inc, New York, VS) zal worden gebruikt om tDCS te genereren en toe te dienen via een paar identieke vierkante rubberen elektroden (afmeting 35 cm2), geplaatst in rechthoekige met zoutoplossing doordrenkte sponzen. Voor de stimulatie van M1 worden elektroden over C3 of C4 geplaatst volgens het internationale 10-20 elektro-encefalogramsysteem, passend bij de M1 contralateraal van de uitvoerende hand. De referentie-elektrode wordt op F1 of F2 geplaatst, ipsilateraal ten opzichte van de uitvoerende hand.

De huidige stimulatie wordt langzaam opgevoerd van 0 milliampère (mA) tot 2 mA in één minuut. Voor de anodische tDCS-conditie zal deze intensiteit worden gehandhaafd gedurende de duur van de SRT-taak (ongeveer 20 minuten), wat ruim binnen de evidence-based veiligheidsnormen voor tDCS ligt. Dit resulteert in een stroomdichtheid van 0,057 mA/cm2. Voor de sham tDCS-conditie - buiten medeweten van de proefpersoon - zal de stimulatie geleidelijk worden verlaagd naar 0 mA onmiddellijk na de aanloopperiode van één minuut. Tijdens het laatste blok van de SRT-taak wordt dit geleidelijk op- en afbouwen van de huidige stimulatie herhaald om het proces van verblinding van deelnemers te optimaliseren. Om te controleren op verblinding van de proefpersonen, zal na de laatste sessie aan de proefpersonen worden gevraagd of zij al dan niet op de hoogte waren van de stimulatieconditie. Tijdens en twee weken na het tDCS-protocol worden door de onderzoeker voorbijgaande bijwerkingen geïnventariseerd, waaronder een licht jeukend gevoel onder de elektrode, roodheid van de huid onder de elektrode, hoofdpijn, misselijkheid, vermoeidheid of slapeloosheid.

De Serial Reaction Time-taak (SRT-taak) wordt gebruikt om IMSL te bepalen. De SRT-taak wordt uitgevoerd op een laptop met behulp van E-Prime®-software (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, VS). Deelnemers wordt gevraagd om op de horizontaal uitgelijnde antwoordtoetsen C, V, B, N van een standaard azerty-toetsenbord te drukken voor respectievelijk een meest linkse, linkse, rechtse en meest rechtse doelstelling. Antwoorden worden gegeven met de wijsvinger van de minst aangedane hand in het geval van de personen met PD en met de dominante hand in het geval van de gezonde controles. Als bij personen met PD beide handen in gelijke mate zijn aangedaan, wordt ook de dominante hand gebruikt. De antwoordtoetsen C, V, B en N zijn de enige zichtbare toetsen, alle andere toetsen zijn bedekt.

PROCEDURE

Het experiment vindt plaats in een laboratorium van de Vrije Universiteit Brussel (VUB), in de thuisomgeving van de deelnemers, of in een nabijgelegen gemeenschapscentrum naar keuze, onder toezicht van de onderzoeker. De mogelijkheid om het experiment buiten ons laboratorium aan de VUB uit te voeren wordt gegeven aangezien verplaatsingen niet altijd evident zijn voor deze deelnemers.

De experimentele procedure zal worden voorafgegaan door een persoonlijk interview om algemene klinische en demografische kenmerken te verzamelen. Er zal ook een verkorte willekeurige SRT-taak van 3 blokken x 25 trials worden uitgevoerd om te beoordelen of deelnemers voldoende motoriek hebben om de experimenten te voltooien. Na het interview vindt er een neuropsychologisch onderzoek plaats aan de hand van drie vragenlijsten:

• De Montreal Cognitive Assessment (MoCA) zal worden gebruikt om de cognitieve functie te beoordelen in 8 domeinen (executieve functies, visueel-ruimtelijke vaardigheden, aandacht, concentratie, taal, kortetermijngeheugen en oriëntatie).
• De Scales for Outcomes in Parkinson's disease, COGnition part (SCOPA-COG) is een kort, betrouwbaar en valide instrument voor de beoordeling van de cognitieve functie bij de ziekte van Parkinson. Het bestaat uit 10 items, verdeeld over vier domeinen: geheugen (4 items), executieve functie (3 items), aandacht (2 items) en visueel-ruimtelijke functie (1 item). Scoorde 0-43, waarbij lagere scores wijzen op ernstigere cognitieve stoornissen.
• De Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) is een tweedimensionale schaal die is ontwikkeld om depressie en angst te identificeren. Het bestaat uit 14 items, verdeeld in twee subschalen van 7 items. Elk item wordt gescoord op een 4-puntsschaal gaande van 0 (afwezigheid) tot 3 (extreme aanwezigheid).

Verder wordt de motorische functie van de deelnemers beoordeeld door middel van:

• De Unified Parkinson's Disease Rating Scale, deel III (UPDRS-III), een van de meest gebruikte klinische beoordelingsschalen voor PD, die uit 4 delen bestaat. Voor dit onderzoek wordt alleen deel III gebruikt, waarin de motorische functie wordt beoordeeld aan de hand van 14 items.

Na de screeningsessie (T0) worden alle in aanmerking komende deelnemers vier keer gezien (T1-T4) gedurende minimaal vijf tot maximaal elf weken. Alle vier de sessies (T1, T2, T3, T4) beginnen met een oefenblok van de SRT-taak bestaande uit 72 willekeurige trials, gevolgd door de eigenlijke experimentele SRT-taak van acht blokken van 72 trials. Blokken worden gescheiden door een pauze van dertig seconden. In blokken 1 tot en met 6 en blok 8 wordt de volgorde van het doel (d.w.z. zwarte stip) locaties volgen een herhalende reeks. Dit is niet bekend bij de deelnemer. De grondgedachte is dat de reactietijden afnemen bij herhaling van de reeks in de blokken 1-6 en 8, wat duidt op een algemeen trainingseffect (secundaire uitkomstmaat IMSL). Wanneer de reeks plotseling verandert in een willekeurige reeks in blok 7, zal de reactietijd toenemen in blok 7 en nogmaals afnemen in blok 8 met regelmatige reeksen, wat duidt op een reeksspecifiek leereffect (primaire uitkomstmaat IMSL). Om mogelijke verslepingseffecten te controleren, volgt de SRT-taak een andere volgorde in elke stimulatieconditie (bijv. 132342134142 in T1-T2 en 243413241213 in T3-T4). Om ervoor te zorgen dat IMSL onafhankelijk is van een specifieke reeks, zullen zes verschillende, structureel identieke reeksen van 12 elementen lang worden gecompenseerd tussen de deelnemers.

De eerste interventiesessie (T1) wordt minimaal 1 week na de screeningsessie (T0) gepland en bestaat uit actieve (anodale) tDCS of sham (placebo) tDCS toegediend tijdens de SRT-taak. Vijf minuten na tDCS wordt proefpersonen gevraagd om een ​​korte versie van drie blokken van de SRT-taak uit te voeren zonder toepassing van tDCS om mogelijke consolidatie-effecten op korte termijn te onderzoeken: Blokken 1 en 3 volgen dezelfde regelmatige volgorde als eerder; Blok 2 volgt een willekeurige volgorde.

De tweede sessie (T2) wordt een week later ingepland. Tijdens deze post-tDCS-sessie van een week zal dezelfde, volledige versie van de SRT-taak van een week eerder worden uitgevoerd, dit keer zonder toepassing van tDCS, om mogelijke langetermijnconsolidatie-effecten te bepalen. Na T2 zal een wash-outperiode van ten minste drie weken worden gepland om te controleren op verslepingseffecten tussen de twee stimulatiecondities (actieve/schijn-tDCS). Cross-over vindt plaats en dezelfde procedure met de tegenovergestelde stimulatieconditie wordt herhaald tijdens de derde (T3) interventionele en vierde (T4) follow-upsessie. De helft van de deelnemers in elke groep heeft actieve tDCS gekregen tijdens T1 en schijn-tDCS tijdens T3, terwijl de andere helft van de deelnemers deze aandoeningen in omgekeerde en willekeurige volgorde heeft gekregen.

Elke sessie wordt de SRT-taak gestart binnen 90 minuten na medicatie-inname ("ON-fase van medicatie"). Dit is om de haalbaarheid van het uitvoeren van de taak te maximaliseren en omwille van uniformiteit met eerdere onderzoeken naar tDCS-effecten bij PD. Een post-SRT-taakvragenlijst zal worden ingevuld na de laatste sessie (T4) om te bepalen of deelnemers zich bewust werden van de sequentiële aard van de taak. Als deelnemers aangeven dat ze denken dat er een bepaalde sequentie is verschenen, zullen ze de sequentie van de laatste sessie zo correct mogelijk moeten reproduceren. Deze sequentiële score (x/12, gebaseerd op het hoogste aantal reekselementen dat ze in de juiste volgorde kunnen reproduceren) zal dienen als uitkomstmaat voor expliciete kennis over de zich herhalende reeksen.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics versie 26. Het significantieniveau wordt gesteld op α = 0,05. Een trend naar significantie wordt gedefinieerd als 0,05 ≤ α < 0,10. Waar nodig worden Bonferroni-correcties voor meerdere vergelijkingen gemaakt. Cohen's f-effectgroottes worden gerapporteerd, met waarden van .10, .25 en .40 die respectievelijk kleine, middelgrote en grote effectgroottes vertegenwoordigen.

Bij nul-effecten concluderen de onderzoekers dat er geen bewijs is voor een verschil tussen condities. De onderzoekers zullen echter ook post-hoc Bayes-factoren berekenen voor elke groep (PD, gezonde controles) om te beoordelen of een gebrek aan verschil in sequentieleren tussen de anodische en sham-stimulatiecondities kan worden geïnterpreteerd als bewijs voor de afwezigheid van een effect van tDCS over sequentieel leren.

Voor de PD-groep zullen patiënten worden geclassificeerd als akinetisch-rigide subtype of tremor-subtype op basis van UPDRS-III-subscores in de medicatiestatus "Uit". Dit klinische subtype van de personen met PD zal als covariabele worden opgenomen, om te beoordelen of dit kenmerk IMSL of de behandeling daarvan via tDCS beïnvloedt. Een methode vergelijkbaar met die van Xu et al. (2018) zal worden gebruikt [70]. Ten eerste zullen "tremorscore" (som van UPDRS-items 20 en 21 gedeeld door 7) en "niet-tremorscore" (som van UPDRS-items 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 en 31 gedeeld door 12) per patiënt worden berekend. Als de tremorscore minstens tweemaal de non-tremorscore is, worden patiënten geclassificeerd als tremorsubtype; als de non-tremorscore minstens tweemaal de tremorscore is, worden patiënten geclassificeerd als akinetisch-rigide subtype.

Correlatieanalyses, Bonferroni-gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen, zullen worden uitgevoerd om te onderzoeken of de hoeveelheid IMSL correleert met demografische, neuropsychologische en klinische variabelen (inclusief klinische subtypes van PD). Als aannames voor parametrische tests worden geschonden, wordt het niet-parametrische alternatief Spearman's Rho berekend.

De analyses van de SRT-taakprestaties zullen gebaseerd zijn op de mediane reactietijd (RT) per blok in plaats van op de gemiddelde RT om mogelijke uitbijtereffecten te minimaliseren. Oefenpogingen, het eerste antwoord na elke pauze, foutieve antwoorden en antwoorden na een fout worden uitgesloten van de analyses. Mediane RT's per blok zullen worden geanalyseerd om (1) een algemeen leereffect (secundaire uitkomstmaat) en (2) een sequentiespecifiek leereffect (primaire uitkomstmaat) te bepalen.

Algemene leereffecten tijdens en een week na tDCS zullen worden afgeleid uit een daling van de mediane RT's over de zeven blokken met regelmatige sequenties (d.w.z. Blokken 1-6 en Blok 8). Dit is niet van toepassing op de 5-minuten post-tDCS SRT-taak aangezien het een korte versie is met slechts drie blokken. Een ANOVA met herhaalde metingen van 2x2x2x7 zal worden uitgevoerd met groep (PD, gezonde controles) als tussen-subjectenfactor en stimulatie (actief, schijn), tijd (tijdens, na 1 week) en blok (blokken 1-6, blok 8) als binnen- onderwerpen factoren.

Sequentiespecifieke leereffecten gedurende 5 minuten en 1 week na tDCS zullen worden geanalyseerd door het gemiddelde van de mediane RT's van aangrenzende blokken met sequentie af te trekken (blokken 6 en 8 tijdens stimulatie en 1 week na tDCS; blokken 1 en 3 op 5 minuten na tDCS) vanaf de mediane RT van het willekeurige blok (blok 7 tijdens stimulatie en 1 week na tDCS; blok 2 op 5 minuten na tDCS). Een 2x2x2x3 ANOVA met herhaalde metingen (of Friedman en Wilcoxon ondertekende rangtesten als niet-parametrische alternatieven) zal worden uitgevoerd met groep (PD, gezonde controles) als factor tussen proefpersonen en stimulatie (actief, schijn), sequentie (willekeurig blok, gemiddelde van aangrenzende opeenvolgende blokken) en tijd (tijdens, post5min, post1week) als factoren binnen het onderwerp.

In het geval dat aannames van sfericiteit worden geschonden, worden Greenhouse-Geisser- of Huynh-Feldt-correcties gerapporteerd. Bonferroni-gecorrigeerde t-toetsen zullen worden geïmplementeerd om significante hoofd- en interactie-effecten verder te analyseren.

Foutpercentages in de SRT-taak zijn over het algemeen klein en daardoor, vanwege een beperkt aantal waarnemingen, minder gevoelig voor IMSL. Het percentage foutieve reacties per blok wordt berekend voor beide stimulatiecondities (anodaal, schijnvertoning) en voor de drie metingen in de tijd (gelijktijdig, na 5 minuten, na 1 week). De Shapiro-Wilk-test van residuen zal worden uitgevoerd om de normaliteit van de verdeling te evalueren.

De sequentiële score, als uitkomstmaat voor expliciete kennis, zal als covariaat worden meegenomen in de analyses. Er zal een Independent Samples T-test (of niet-parametrische alternatieve Mann-Whitney U-test) worden uitgevoerd om na te gaan of de sequentiële scores (x/12) van de PD-groep verschillen van de gezonde controlegroep.