tDCS du cortex moteur primaire pour améliorer l'apprentissage implicite des séquences motrices dans la maladie de Parkinson

ÉTUDIER LE DESIGN

Les chercheurs mèneront une étude en simple aveugle, contrôlée et contrebalancée pour étudier les effets du tDCS M1 sur l'IMSL. Comme les effets liés à l'âge peuvent servir d'explication aux résultats contradictoires chez les jeunes adultes en bonne santé et les personnes atteintes de MP, les chercheurs incluront un groupe témoin en bonne santé, apparié selon l'âge au groupe MP. Pour l'aspect spécifique à la séquence de l'IMSL (résultat principal), une ANOVA factorielle mixte à mesures répétées sera réalisée avec "groupe" (2 niveaux : PD, sain) comme facteur inter-sujets et "stimulation" (2 niveaux : anodal, fictif), "blocs" (2 niveaux : bloc aléatoire, moyenne des blocs adjacents) et "temps" (3 niveaux : pendant, après 5 min, après 1 semaine) comme facteurs intra-sujets. De même, pour l'apprentissage général (résultat secondaire), une ANOVA factorielle mixte à mesures répétées sera réalisée avec "groupe" (2 niveaux : PD, sain) comme facteur inter-sujets et "stimulation" (2 niveaux : anodal, simulacre), « blocs » (7 niveaux : blocs 1-6, bloc 8) et « temps » (3 niveaux : pendant, après 5 min, après 1 semaine) comme facteurs intra-sujets. Tous les participants recevront à la fois un tDCS anodal (réel) et factice (placebo) dans un ordre aléatoire. Le contrepoids sera effectué par un enquêteur indépendant à l'aide de Microsoft Excel®. Scores de base aux questionnaires Scales for Outcomes in Parkinson's disease COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) et Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), ainsi que les sous-types cliniques (sous-type akinétique-rigide, sous-type de tremblement) et la séquence les scores de notoriété seront pris comme covariables.

STRATÉGIE DE RECRUTEMENT

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson seront recrutées via les instances et centres suivants : la Ligue flamande de Parkinson (VPL) ; les neurologues de l'Hôpital Universitaire de Bruxelles (UZ Brussel), des Hautes Ecoles Universitaires Louvain-Limbourg (UCLL) et du centre de rééducation RevArte (Anvers) ; kinésithérapeutes libéraux spécialisés en rééducation neurologique. Les participants en bonne santé d'âge correspondant seront recrutés via les candidats PD (partenaires des patients), plusieurs maisons de repos et de soins à Bruxelles et dans les environs et en publiant des dépliants numériques sur les réseaux sociaux.

Il n'y a pas de restrictions ou d'interdictions pour les sujets. Les participants continueront à prendre leurs médicaments pendant la période d'essai et effectueront la procédure expérimentale pendant la phase ON de leurs médicaments. Ceci afin de maximiser la faisabilité de l'exécution de la tâche et par souci d'uniformité avec les études précédentes examinant les effets du tDCS dans la MP.

MATÉRIAUX

Un stimulateur à courant continu à faible intensité 1x1 (Soterix Medical Inc, New York, États-Unis) sera utilisé pour générer et délivrer le tDCS à travers une paire d'électrodes en caoutchouc carrées identiques (taille 35 cm2), placées dans des éponges rectangulaires imbibées de solution saline. Pour la stimulation de M1, les électrodes seront placées sur C3 ou C4 selon le système international d'électroencéphalogramme 10-20, correspondant à la M1 controlatérale à la main exécutante. L'électrode de référence sera positionnée sur F1 ou F2, ipsilatérale à la main exécutante.

La stimulation de courant augmentera lentement de 0 milliampère (mA) à 2 mA en une minute. Pour la condition tDCS anodique, cette intensité sera maintenue pendant toute la durée de la tâche SRT (environ 20 minutes), ce qui est bien dans les normes de sécurité fondées sur des preuves pour le tDCS. Cela se traduira par une densité de courant de 0,057 mA/cm2. Pour la condition tDCS factice - à l'insu du sujet - la stimulation sera progressivement diminuée vers 0 mA immédiatement après la montée en puissance d'une minute. Au cours du dernier bloc de la tâche SRT, cette montée et descente progressive de la stimulation actuelle sera répétée pour optimiser le processus d'aveuglement des participants. Pour contrôler l'aveuglement des sujets, après la dernière session, il sera demandé aux sujets s'ils étaient conscients de la condition de stimulation ou non. Des effets secondaires transitoires seront inventoriés par l'expérimentateur pendant et deux semaines après le protocole tDCS, notamment une légère sensation de démangeaison sous l'électrode, une rougeur de la peau sous l'électrode, des maux de tête, des nausées, de la fatigue ou des insomnies.

La tâche de temps de réaction en série (tâche SRT) sera utilisée pour déterminer l'IMSL. La tâche SRT sera effectuée sur un ordinateur portable à l'aide du logiciel E-Prime® (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvanie, États-Unis). Les participants seront invités à appuyer sur les touches de réponse alignées horizontalement C, V, B, N d'un clavier azerty standard pour une cible la plus à gauche, à gauche, à droite et à droite, respectivement. Les réponses seront données avec l'index de la main la moins atteinte dans le cas des personnes atteintes de MP et avec la main dominante dans le cas des témoins sains. Si les deux mains sont également affectées chez les personnes atteintes de MP, la main dominante sera également utilisée. Les touches de réponse C, V, B et N seront les seules touches visibles, toutes les autres touches seront couvertes.

PROCÉDURE

L'expérience se déroulera dans un laboratoire de la Vrije Universiteit Brussel (VUB), dans l'environnement familial des participants, ou dans un centre communautaire proche de leur choix, sous la supervision de l'investigateur. L'option de mener l'expérience en dehors de notre laboratoire à la VUB est donnée car les déplacements ne sont pas toujours évidents pour ces participants.

La procédure expérimentale sera précédée d'un entretien en personne pour recueillir les caractéristiques cliniques et démographiques générales. Une tâche SRT aléatoire raccourcie de 3 blocs x 25 essais sera également effectuée pour évaluer si les participants ont une fonction motrice suffisante pour terminer les expériences. Suite à l'entretien, une évaluation neuropsychologique sera faite au moyen de trois questionnaires :

• Le Montreal Cognitive Assessment (MoCA) sera utilisé pour évaluer les fonctions cognitives dans 8 domaines (fonctions exécutives, habiletés visuospatiales, attention, concentration, langage, mémoire à court terme et orientation).
• Le Scales for Outcomes in Parkinson's disease, COGnition part (SCOPA-COG) est un instrument court, fiable et valide pour l'évaluation de la fonction cognitive dans la MP. Il est composé de 10 items, répartis en quatre domaines : mémoire (4 items), fonction exécutive (3 items), attention (2 items) et fonction visuospatiale (1 item). Score de 0 à 43, les scores inférieurs indiquant une déficience cognitive plus grave.
• L'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) est une échelle à deux dimensions développée pour identifier la dépression et l'anxiété. Elle se compose de 14 items, répartis en deux sous-échelles de 7 items. Chaque item est noté sur une échelle de 4 points allant de 0 (absence) à 3 (présence extrême).

De plus, la fonction motrice des participants sera évaluée au moyen de :

• L'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson, partie III (UPDRS-III), l'une des échelles d'évaluation clinique les plus largement utilisées pour la MP, qui se compose de 4 parties. Pour la présente étude, seule la partie III sera utilisée, qui évalue la fonction motrice au moyen de 14 items.

Après la séance de dépistage (T0), tous les participants éligibles seront vus quatre fois (T1-T4) au cours d'un minimum de cinq à un maximum de onze semaines. Les quatre sessions (T1, T2, T3, T4) commenceront par un bloc de pratique de la tâche SRT composé de 72 essais aléatoires, suivi de la tâche SRT expérimentale réelle de huit blocs de 72 essais. Les blocs seront séparés par une pause de trente secondes. Dans les blocs 1 à 6 et le bloc 8, l'ordre de la cible (c'est-à-dire point noir) les emplacements suivront une séquence répétitive. Ceci est à l'insu du participant. La justification est que les temps de réaction diminueront avec la répétition de la séquence tout au long des blocs 1 à 6 et 8, indiquant un effet d'entraînement général (mesure de résultat secondaire IMSL). Lorsque la séquence passe soudainement à une séquence aléatoire dans le bloc 7, le temps de réaction augmente dans le bloc 7 et diminue une fois de plus dans le bloc 8 séquencé régulièrement, indiquant un effet d'apprentissage spécifique à la séquence (mesure de résultat primaire IMSL). Pour contrôler les éventuels effets de report, la tâche SRT suivra une séquence différente dans chaque condition de stimulation (par ex. 132342134142 en T1-T2 et 243413241213 en T3-T4). Pour s'assurer que l'IMSL est indépendante d'une séquence spécifique, six séquences différentes, structurellement identiques, de 12 éléments de long seront contrebalancées entre les participants.

La première session interventionnelle (T1) sera planifiée au moins 1 semaine après la session de dépistage (T0) et consistera en une tDCS active (anodale) ou une tDCS factice (placebo) administrée pendant la tâche SRT. Cinq minutes après le tDCS, les sujets seront invités à effectuer une version courte en trois blocs de la tâche SRT sans application du tDCS pour étudier les effets potentiels de consolidation à court terme : les blocs 1 et 3 suivent la même séquence régulière que précédemment ; Bloc 2 suivant une séquence aléatoire.

La deuxième session (T2) sera planifiée une semaine plus tard. Au cours de cette session post-tDCS d'une semaine, la même version complète de la tâche SRT d'une semaine plus tôt sera effectuée, cette fois sans l'application de tDCS, afin de déterminer les effets potentiels de consolidation à long terme. Après T2, une période de sevrage d'au moins trois semaines sera prévue pour contrôler les effets de report entre les deux conditions de stimulation (tDCS actif/simulé). Un cross-over aura lieu et la même procédure avec la condition de stimulation opposée sera répétée lors de la troisième (T3) interventionnelle et de la quatrième (T4) séance de suivi. La moitié des participants de chaque groupe aura reçu une tDCS active pendant T1 et une tDCS factice pendant T3, tandis que l'autre moitié des participants aura reçu ces conditions dans un ordre inversé et randomisé.

Chaque session, la tâche SRT sera lancée dans les 90 minutes suivant la prise du médicament ("phase ON du médicament"). Ceci afin de maximiser la faisabilité de l'exécution de la tâche et par souci d'uniformité avec les études précédentes examinant les effets du tDCS dans la MP. Un questionnaire post-SRT-tâche sera rempli après la dernière session (T4) pour déterminer si les participants ont pris conscience de la nature séquentielle de la tâche. Si les participants indiquent qu'ils croient qu'une séquence spécifique est apparue, ils devront reproduire la séquence de la dernière session aussi correcte que possible. Ce score séquentiel (x/12, basé sur le plus grand nombre d'éléments de séquence qu'ils peuvent reproduire dans le bon ordre) servira de mesure de résultat pour la connaissance explicite concernant les séquences répétitives.

ANALYSES STATISTIQUES

Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de l'International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics version 26. Le seuil de signification sera fixé à α = 0,05. Une tendance vers la significativité sera définie comme 0,05 ≤ α < 0,10. Des corrections de Bonferroni pour les comparaisons multiples seront effectuées si nécessaire. Les tailles d'effet f de Cohen seront rapportées, avec des valeurs de 0,10, .25 et .40 représentant respectivement des tailles d'effet petites, moyennes et grandes.

En cas d'effets nuls, les enquêteurs concluront qu'il n'y a aucune preuve d'une différence entre les conditions. Cependant, les enquêteurs calculeront également des facteurs de Bayes post-hoc pour chaque groupe (PD, témoins sains) afin d'évaluer si l'absence de différence dans l'apprentissage de la séquence entre les conditions de stimulation anodale et fictive pourrait être interprétée comme une preuve de l'absence d'un effet de tDCS sur l'apprentissage de séquences.

Pour le groupe PD, les patients seront classés en sous-type akinétique-rigide ou en sous-type de tremblement sur la base des sous-scores UPDRS-III dans l'état de traitement « Off ». Ce sous-type clinique des personnes atteintes de MP sera pris comme covariable, pour évaluer si cette caractéristique influence l'IMSL ou son traitement via la tDCS. Une méthode similaire à celle utilisée par Xu et al. (2018) seront utilisés [70]. Premièrement, le "score de tremblement" (somme des éléments UPDRS 20 et 21 divisé par 7) et le "score de non-tremblement" (somme des éléments UPDRS 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 et 31 divisé par 12) être calculé par patient. Si le score de tremblement est au moins le double du score sans tremblement, les patients sont classés dans le sous-type de tremblement ; si le score de non-tremblement est au moins le double du score de tremblement, les patients sont classés dans le sous-type akinétique-rigide.

Des analyses de corrélation, corrigées de Bonferroni pour les comparaisons multiples, seront effectuées pour déterminer si la quantité d'IMSL est corrélée aux variables démographiques, neuropsychologiques et cliniques (y compris les sous-types cliniques de MP). Si les hypothèses des tests paramétriques ne sont pas respectées, l'alternative non paramétrique Spearman's Rho sera calculée.

Les analyses de la performance de la tâche SRT seront basées sur le temps de réaction médian (RT) par bloc au lieu du RT moyen pour minimiser les effets aberrants potentiels. Les essais pratiques, la première réponse après chaque pause, les réponses erronées et les réponses suite à une erreur seront exclus des analyses. Les RT médians par bloc seront analysés pour déterminer (1) un effet d'apprentissage général (mesure de résultat secondaire) et (2) un effet d'apprentissage spécifique à la séquence (mesure de résultat primaire).

Les effets d'apprentissage généraux pendant et une semaine après le tDCS seront dérivés d'une baisse des RT médianes au cours des sept blocs séquencés régulièrement (c'est-à-dire blocs 1 à 6 et bloc 8). Cela ne s'appliquera pas à la tâche SRT post-tDCS de 5 minutes car il s'agit d'une version courte avec seulement trois blocs. Une ANOVA à mesures répétées 2x2x2x7 sera effectuée avec le groupe (PD, témoins sains) comme facteur inter-sujets et la stimulation (active, factice), le temps (pendant, après 1 semaine) et le bloc (blocs 1-6, bloc 8) comme intra- sujets facteurs.

Les effets d'apprentissage spécifiques à la séquence pendant 5 minutes et 1 semaine après la tDCS seront analysés en soustrayant la moyenne des TR médians des blocs séquencés adjacents (blocs 6 et 8 pendant la stimulation et 1 semaine après la tDCS ; blocs 1 et 3 à 5 minutes post-tDCS) à partir de la RT médiane du bloc aléatoire (bloc 7 pendant la stimulation et à 1 semaine post-tDCS ; bloc 2 à 5 minutes post-tDCS). Une ANOVA 2x2x2x3 à mesures répétées (ou tests de classement signés de Friedman et Wilcoxon comme alternatives non paramétriques) sera réalisée avec le groupe (PD, témoins sains) comme facteur inter-sujets et stimulation (active, fictive), séquence (bloc aléatoire, moyenne de blocs séquencés adjacents) et le temps (pendant, après 5 minutes, après 1 semaine) en tant que facteurs intra-sujets.

Dans le cas où les hypothèses de sphéricité sont violées, les corrections de Greenhouse-Geisser ou de Huynh-Feldt seront rapportées. Des tests t corrigés de Bonferroni seront mis en œuvre pour analyser plus en détail les effets principaux et d'interaction significatifs.

Les pourcentages d'erreur dans la tâche SRT sont généralement faibles et donc, en raison d'un nombre limité d'observations, moins sensibles à l'IMSL. Le pourcentage de réactions erronées par bloc sera calculé pour les deux conditions de stimulation (anodale, fictive) et pour les trois mesures dans le temps (simultanée, post5minutes, post1semaine). Le test de Shapiro-Wilk des résidus sera effectué pour évaluer la normalité de la distribution.

Le score séquentiel, en tant que mesure de résultat pour les connaissances explicites, sera repris comme covariable dans les analyses. Un test t pour échantillons indépendants (ou test non paramétrique alternatif de Mann-Whitney U) sera effectué pour vérifier si les scores séquentiels (x/12) du groupe PD sont différents de ceux du groupe témoin sain.