Primaarisen motorisen aivokuoren tDCS parantaa implisiittistä motoristen sekvenssien oppimista Parkinsonin taudissa

OPINTUSUUNNITTELU

Tutkijat tekevät yksisokkoutetun, valekontrolloidun, vastapainotetun tutkimuksen tutkiakseen M1 tDCS:n vaikutuksia IMSL:ään. Koska ikään liittyvät vaikutukset voivat toimia selityksenä ristiriitaisille löydöksille terveillä nuorilla aikuisilla ja henkilöillä, joilla on PD, tutkijat ottavat mukaan terveen kontrolliryhmän, jonka ikä vastaa PD-ryhmää. IMSL:n sekvenssispesifistä näkökohtaa varten (ensisijainen tulos) suoritetaan sekafaktoriaalinen toistuvien mittausten ANOVA käyttäen "ryhmää" (2 tasoa: PD, terve) koehenkilöiden välisenä tekijänä ja "stimulaationa" (2 tasoa: anodaalinen, huijaus), "lohkot" (2 tasoa: satunnainen lohko, vierekkäisten lohkojen keskiarvo) ja "aika" (3 tasoa: aikana, 5 minuutin jälkeen, 1 viikon jälkeen) subjektin sisäisinä tekijöinä. Vastaavasti yleiselle oppimiselle (toissijainen tulos) suoritetaan sekafaktoriaalinen toistuvien mittausten ANOVA, jossa on "ryhmä" (2 tasoa: PD, terve) koehenkilöiden välisenä tekijänä ja "stimulaatiossa" (2 tasoa: anodaalinen, näennäinen), "lohkot" (7 tasoa: lohkot 1-6, lohko 8) ja "aika" (3 tasoa: aikana, 5 minuutin jälkeen, 1 viikon jälkeen) subjektin sisäisinä tekijöinä. Kaikki osallistujat saavat sekä anodista (oikeaa) että näennäistä (plaseboa) tDCS:ää satunnaisessa järjestyksessä. Vastapainotuksen tekee riippumaton tutkija Microsoft Excel® -ohjelmalla. Peruspisteet Parkinsonin taudin COGnition (SCOPA-COG), Montrealin kognitiivisen arvioinnin (MoCA) ja sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikon (HADS) kyselylomakkeissa sekä kliinisissä alatyypeissä (akineettisesti jäykkä alatyyppi, vapina alatyyppi) ja sekvenssi tietoisuuspisteet otetaan yhteismuuttujina.

REKRYTOINTISTRATEGIA

Henkilöitä, joilla on PD, rekrytoidaan seuraavien tapausten ja keskusten kautta: Flanderin Parkinson Liga (VPL); Brysselin yliopistollisen sairaalan (UZ Brussel), Leuven-Limburgin (UCLL) ja RevArten kuntoutuskeskuksen (Antwerpen) neurologit; neurologiseen kuntoutukseen erikoistuneet yksityiset fysioterapeutit. Ikäisiä terveitä osallistujia rekrytoidaan PD-ehdokkaiden (potilaiden kumppaneiden) kautta, useissa hoitokodeissa Brysselissä ja sen ympäristössä sekä julkaisemalla digitaalisia lehtisiä sosiaalisessa mediassa.

Aineille ei ole rajoituksia tai kieltoja. Osallistujat jatkavat lääkkeiden ottamista kokeilujakson aikana ja suorittavat kokeellisen toimenpiteen lääkityksensä ON-vaiheen aikana. Tällä pyritään maksimoimaan tehtävän suorittamisen toteutettavuus ja yhdenmukaisuuden vuoksi aiempien tutkimusten kanssa, joissa tutkittiin tDCS-vaikutuksia PD:ssä.

MATERIAALIT

1x1 matalan intensiteetin tasavirtastimulaattoria (Soterix Medical Inc, New York, USA) käytetään tDCS:n luomiseen ja toimittamiseen identtisten neliömäisten kumielektrodiparin (koko 35 cm2) kautta, jotka asetetaan suorakaiteen muotoisiin suolaliuoksella kostutettuihin sieniin. M1:n stimuloimiseksi elektrodit sijoitetaan C3:n tai C4:n päälle kansainvälisen 10-20 elektroenkefalogrammijärjestelmän mukaisesti siten, että M1 on vastakkainen suorittavan käden kanssa. Vertailuelektrodi sijoitetaan F1:lle tai F2:lle, ipsilateraalisesti suorittavaan käteen nähden.

Virtastimulaatio nostetaan hitaasti 0 milliampeerista (mA) 2 mA:iin minuutissa. Anodisessa tDCS-tilassa tämä intensiteetti säilyy SRT-tehtävän ajan (noin 20 minuuttia), mikä on selvästi tDCS:n näyttöön perustuvien turvallisuusstandardien sisällä. Tämä johtaa 0,057 mA/cm2 virrantiheyteen. Valheellisessa tDCS-tilassa - koehenkilön tietämättä - stimulaatiota vähennetään asteittain kohti 0 mA:ta välittömästi yhden minuutin nousun jälkeen. SRT-tehtävän viimeisen lohkon aikana tämä nykyisen stimulaation asteittainen nostaminen ylös ja alas toistetaan osallistujien sokeuttamisprosessin optimoimiseksi. Koehenkilöiden sokeutumisen hallitsemiseksi koehenkilöiltä kysytään viimeisen istunnon jälkeen, olivatko he tietoisia stimulaatiotilasta vai eivät. Kokeen suorittaja inventoi ohimenevät sivuvaikutukset tDCS-protokollan aikana ja kaksi viikkoa sen jälkeen, mukaan lukien lievä kutina elektrodin alla, ihon punoitus elektrodin alla, päänsärky, pahoinvointi, väsymys tai unettomuus.

Serial Reaction Time -tehtävää (SRT-tehtävää) käytetään IMSL:n määrittämiseen. SRT-tehtävä suoritetaan kannettavalla tietokoneella käyttäen E-Prime®-ohjelmistoa (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). Osallistujia pyydetään painamaan vaakasuoraan kohdistettuja vastausnäppäimiä C, V, B, N tavallisessa azerty-näppäimistössä vasemmanpuoleisen, vasemman, oikean ja oikeanpuoleisimman kohteen kohdalla. Vastaukset annetaan vähiten sairastuneen käden etusormella, jos kyseessä on henkilö, jolla on PD, ja hallitsevalla kädellä terveiden kontrollien tapauksessa. Jos PD-potilaiden molemmat kädet ovat yhtäläisiä, käytetään myös hallitsevaa kättä. Vastausnäppäimet C, V, B ja N ovat ainoat näkyvät näppäimet, kaikki muut näppäimet peitetään.

MENETTELY

Koe suoritetaan Vrije Universiteit Brusselin (VUB) laboratoriossa osallistujien kotiympäristössä tai heidän valitsemassaan läheisessä yhteisökeskuksessa tutkijan valvonnassa. Mahdollisuus suorittaa koe VUB:n laboratorion ulkopuolella on annettu, koska siirtymät eivät aina ole ilmeisiä näille osallistujille.

Kokeellista menettelyä edeltää henkilökohtainen haastattelu yleisten kliinisten ja demografisten ominaisuuksien keräämiseksi. Lyhennetty, 3 lohkon x 25 kokeen satunnainen SRT-tehtävä suoritetaan myös sen arvioimiseksi, onko osallistujilla riittävästi motorisia toimintoja kokeiden suorittamiseen. Haastattelun jälkeen tehdään neuropsykologinen arviointi kolmen kyselylomakkeen avulla:

• Montrealin kognitiivista arviointia (MoCA) käytetään kognitiivisten toimintojen arvioimiseen kahdeksalla alalla (toimeenpanotoiminnot, visuaaliset taidot, huomio, keskittyminen, kieli, lyhytaikainen muisti ja suuntautuminen).
• Scales for Excomes in Parkinsonin taudin COGnition osa (SCOPA-COG) on lyhyt, luotettava ja pätevä väline kognitiivisten toimintojen arvioimiseen PD:ssä. Se koostuu 10 kohteesta, jotka on jaettu neljään alueeseen: muisti (4 kohdetta), toimeenpanotoiminto (3 kohdetta), huomio (2 kohdetta) ja visuospatiaalinen toiminto (1 kohde). Arvosanat 0–43, pienemmät pisteet viittaavat vakavampaan kognitiiviseen heikkenemiseen.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) on kaksiulotteinen asteikko, joka on kehitetty tunnistamaan masennusta ja ahdistusta. Se koostuu 14 osasta, jotka on jaettu kahteen 7 kohdan ala-asteikkoon. Jokainen kohde on arvioitu 4-pisteen asteikolla 0 (poissaolo) 3 (erittäin läsnäolo).

Lisäksi osallistujien motorisia toimintoja arvioidaan seuraavilla tavoilla:

• Unified Parkinson's Disease Rating Scale, osa III (UPDRS-III), yksi yleisimmin käytetyistä PD:n kliinisistä luokitusasteikoista, joka koostuu 4 osasta. Tässä tutkimuksessa käytetään vain osaa III, jossa arvioidaan motorista toimintaa 14 kohteen avulla.

Seulontaistunnon (T0) jälkeen kaikki kelvolliset osallistujat nähdään neljä kertaa (T1-T4) vähintään viiden - enintään yhdentoista viikon aikana. Kaikki neljä istuntoa (T1, T2, T3, T4) alkavat SRT-tehtävän harjoituslohkolla, joka koostuu 72 satunnaisesta kokeesta, jota seuraa varsinainen kokeellinen SRT-tehtävä, joka koostuu kahdeksasta 72 kokeen lohkosta. Lohkoja erottaa 30 sekunnin tauko. Lohkoissa 1-6 ja lohkossa 8 kohteen järjestys (ts. musta piste) paikat seuraavat toistuvaa sekvenssiä. Tämä ei ole osallistujan tiedossa. Syynä on, että reaktioajat lyhenevät sekvenssin toistaessa lohkoissa 1-6 ja 8, mikä tarkoittaa yleistä harjoitusvaikutusta (toissijainen tulosmitta IMSL). Kun sekvenssi muuttuu yhtäkkiä satunnaiseksi sekvenssiksi lohkossa 7, reaktioaika kasvaa lohkossa 7 ja laskee vielä kerran säännöllisesti sekvensoidussa lohkossa 8, mikä tarkoittaa sekvenssispesifistä oppimisvaikutusta (ensisijainen tulosmitta IMSL). Mahdollisten siirtymävaikutusten hallitsemiseksi SRT-tehtävä noudattaa erilaista järjestystä kussakin stimulaatiotilassa (esim. 132342134142 T1-T2:ssa ja 243413241213 T3-T4:ssä). Varmistaakseen, että IMSL on riippumaton tietystä sekvenssistä, osallistujien välillä tasapainotetaan kuusi erilaista, rakenteellisesti identtistä 12 elementin pituista sekvenssiä.

Ensimmäinen interventioistunto (T1) suunnitellaan vähintään 1 viikon kuluttua seulontaistunnon (T0) jälkeen, ja se koostuu aktiivisesta (anodisesta) tDCS:stä tai näennäisestä (plasebo) tDCS:stä, joka annetaan SRT-tehtävän aikana. Viisi minuuttia tDCS:n jälkeen koehenkilöitä pyydetään suorittamaan lyhyt, kolmen lohkon versio SRT-tehtävästä ilman tDCS:n soveltamista mahdollisten lyhyen aikavälin konsolidaatiovaikutusten tutkimiseksi: Lohkot 1 ja 3 noudattavat samaa säännöllistä järjestystä kuin aiemmin; Lohko 2 seuraa satunnaista järjestystä.

Toinen istunto (T2) suunnitellaan viikkoa myöhemmin. Tämän viikon tDCS:n jälkeisen istunnon aikana suoritetaan sama, täysversio viikkoa aiemmasta SRT-tehtävästä, tällä kertaa ilman tDCS:n käyttöä mahdollisten pitkän aikavälin konsolidointivaikutusten määrittämiseksi. T2:n jälkeen suunnitellaan vähintään kolmen viikon huuhtoutumisjakso, jotta voidaan valvoa siirtymävaikutuksia kahden stimulaatiotilan välillä (aktiivinen/huijaava tDCS). Cross-over tapahtuu ja sama toimenpide päinvastaisella stimulaatiolla toistetaan kolmannen (T3) interventio- ja neljännen (T4) seurantajakson aikana. Puolet kunkin ryhmän osallistujista on saanut aktiivisen tDCS:n T1:n aikana ja näennäisen tDCS:n T3:n aikana, kun taas toinen puolet osallistujista on saanut nämä ehdot käänteisessä ja satunnaistetussa järjestyksessä.

Jokaisella istunnolla SRT-tehtävä aloitetaan 90 minuutin kuluessa lääkkeen ottamisesta ("Lääkityksen ON-vaihe"). Tällä pyritään maksimoimaan tehtävän suorittamisen toteutettavuus ja yhdenmukaisuuden vuoksi aiempien tutkimusten kanssa, joissa tutkittiin tDCS-vaikutuksia PD:ssä. SRT-tehtävän jälkeinen kyselylomake täytetään viimeisen istunnon (T4) jälkeen sen määrittämiseksi, ovatko osallistujat tietoisia tehtävän peräkkäisestä luonteesta. Jos osallistujat ilmoittavat uskovansa tietyn sekvenssin ilmestyneen, heidän on toistettava viimeisen istunnon sekvenssi mahdollisimman oikein. Tämä peräkkäinen pistemäärä (x/12, joka perustuu niiden sekvenssielementtien suurimpaan määrään, jotka ne voivat toistaa oikeassa järjestyksessä) toimii tulosmittarina toistuvia sekvenssejä koskevalle eksplisiittiselle tiedolle.

TILASTOLLISET ANALYYSIT

Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics versiota 26. Merkitystasoksi asetetaan α = 0,05. Suuntaus kohti merkitsevyyttä määritellään arvoksi 0,05 ≤ α < 0,10. Bonferroni-korjaukset useisiin vertailuihin tehdään tarvittaessa. Cohenin f-efektin koot raportoidaan arvoilla 0,10, .25 ja .40 edustavat pientä, keskikokoista ja suurta tehostekokoa, vastaavasti.

Nollavaikutusten tapauksessa tutkijat päättelevät, että olosuhteiden välisestä erosta ei ole näyttöä. Tutkijat laskevat kuitenkin myös post-hoc Bayes-kertoimet kullekin ryhmälle (PD, terveet kontrollit) arvioidakseen, voidaanko anodi- ja valestimulaatioolosuhteiden välisen eron puuttuminen sekvenssioppimisessa tulkita todisteeksi tDCS sekvenssioppimisesta.

PD-ryhmässä potilaat luokitellaan akineettis-jäykiksi alatyypeiksi tai vapinaalatyypeiksi UPDRS-III-alapisteiden perusteella "pois"-lääkitystilassa. Tämä PD-potilaiden kliininen alatyyppi otetaan kovariaatiksi sen arvioimiseksi, vaikuttaako tämä ominaisuus IMSL:ään tai sen hoitoon tDCS:n kautta. Samanlainen menetelmä kuin Xu et ai. (2018) käytetään [70]. Ensinnäkin "vapinapisteet" (UPDRS-kohteiden 20 ja 21 summa jaettuna 7:llä) ja "vapina-pisteet" (UPDRS-pisteiden 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 ja 31 summa jaettuna 12:lla) lasketaan potilasta kohti. Jos vapinapistemäärä on vähintään kaksi kertaa vapinaton pistemäärä, potilaat luokitellaan vapinaalatyypeiksi; jos vapinasta riippumaton pistemäärä on vähintään kaksi kertaa vapinapistemäärä, potilaat luokitellaan akineettis-jäykiksi alatyypeiksi.

Korrelaatioanalyysit, Bonferroni-korjattu useita vertailuja varten, suoritetaan sen selvittämiseksi, korreloiko IMSL:n määrä demografisten, neuropsykologisten ja kliinisten muuttujien kanssa (mukaan lukien PD:n kliiniset alatyypit). Jos parametrisen testauksen oletuksia rikotaan, ei-parametrinen vaihtoehto Spearman's Rho lasketaan.

SRT-tehtävän suorituskyvyn analyysit perustuvat lohkokohtaiseen mediaanireaktioaikaan (RT) keskimääräisen RT:n sijaan mahdollisten poikkeavien vaikutusten minimoimiseksi. Harjoituskokeet, ensimmäinen vastaus jokaisen tauon jälkeen, virheelliset vastaukset ja virheen jälkeiset vastaukset jätetään analyyseistä pois. Keskimääräiset RT:t lohkoa kohti analysoidaan, jotta voidaan määrittää (1) yleinen oppimisvaikutus (toissijainen tulosmitta) ja (2) sekvenssikohtainen oppimisvaikutus (ensisijainen tulosmitta).

Yleiset oppimisvaikutukset tDCS:n aikana ja viikon kuluttua sen jälkeen johdetaan mediaani-RT:n laskusta seitsemän säännöllisesti sekvensoidun lohkon aikana (ts. lohkot 1-6 ja lohko 8). Tätä ei voida soveltaa tDCS:n jälkeiseen 5 minuutin SRT-tehtävään, koska se on lyhyt versio, jossa on vain kolme lohkoa. 2x2x2x7 toistetun mittauksen ANOVA suoritetaan ryhmällä (PD, terveet kontrollit) koehenkilöiden välisenä tekijänä ja stimulaatiolla (aktiivinen, vale), aika (aikana, viikon jälkeen) ja lohkolla (lohkot 1-6, lohko 8) sisäisenä tekijänä. aiheiden tekijät.

Sekvenssispesifiset oppimisvaikutukset tDCS:n aikana, 5 minuuttia ja 1 viikko sen jälkeen analysoidaan vähentämällä vierekkäisten sekvensoitujen lohkojen mediaani-RT:t (lohkot 6 ja 8 stimulaation aikana ja 1 viikko tDCS:n jälkeen; lohkot 1 ja 3 klo. 5 minuuttia tDCS:n jälkeen) satunnaislohkon mediaani-RT:stä (lohko 7 stimulaation aikana ja 1 viikon kuluttua tDCS:n jälkeen; lohko 2 5 minuutin kuluttua tDCS:n jälkeen). 2x2x2x3 toistetun mittauksen ANOVA (tai Friedmanin ja Wilcoxonin signeeratut arvotestit ei-parametrisina vaihtoehtoina) suoritetaan ryhmällä (PD, terveet kontrollit) koehenkilöiden välisenä tekijänä ja stimulaatiolla (aktiivinen, vale), sekvenssillä (satunnainen esto, keskiarvo). vierekkäisten sekvensoitujen lohkojen määrä) ja aika (aikana, 5 minuutin jälkeen, 1 viikon jälkeen) subjektin sisäisinä tekijöinä.

Jos pallomaisuusoletuksia rikotaan, Greenhouse-Geisser- tai Huynh-Feldt-korjaukset raportoidaan. Bonferroni-korjattuja t-testejä toteutetaan analysoimaan edelleen merkittäviä pää- ja vuorovaikutusvaikutuksia.

Virheprosentit SRT-tehtävässä ovat yleensä pieniä ja siten rajallisen havaintojen määrän vuoksi vähemmän herkkiä IMSL:lle. Virheellisten reaktioiden prosenttiosuus lohkoa kohden lasketaan molemmille stimulaatioolosuhteille (anodaalinen, vale) ja kolmelle mittaukselle ajan kuluessa (samanaikainen, 5 minuutin jälkeen, 1 viikon jälkeen). Shapiro-Wilk-residuaalitesti suoritetaan jakauman normaaliuden arvioimiseksi.

Peräkkäinen pistemäärä, joka on eksplisiittisen tiedon tulosmitta, otetaan kovariaattina analyyseihin. Riippumaton näytteiden t-testi (tai ei-parametrinen vaihtoehtoinen Mann-Whitney U -testi) suoritetaan sen varmistamiseksi, eroavatko PD-ryhmän peräkkäiset pisteet (x/12) terveen kontrolliryhmän pisteet.