tDCS av den primära motoriska cortexen för att förbättra implicit motorsekvensinlärning vid Parkinsons sjukdom

STUDERA DESIGN

Utredarna kommer att genomföra en enkelblind, skenkontrollerad, motviktsstudie för att undersöka effekterna av M1 tDCS på IMSL. Eftersom åldersrelaterade effekter kan fungera som en förklaring till de motstridiga fynden hos friska unga vuxna och personer med PD, kommer utredarna att inkludera en frisk kontrollgrupp, åldersmatchad till PD-gruppen. För den sekvensspecifika aspekten av IMSL (primärt utfall), kommer en blandad faktoriell upprepad åtgärd ANOVA att utföras med "grupp" (2 nivåer: PD, frisk) som mellan-subjektsfaktor och "stimulering" (2 nivåer: anodal, bluff), "blockeringar" (2 nivåer: slumpmässigt block, medelvärde av angränsande block) och "tid" (3 nivåer: under, efter 5 min, efter 1 vecka) som faktorer inom ämnet. På liknande sätt, för allmänt lärande (sekundärt utfall), kommer en blandad faktoriell upprepad åtgärd ANOVA att utföras med "grupp" (2 nivåer: PD, frisk) som mellan-subjektsfaktor och "stimulering" (2 nivåer: anodal, sken), "block" (7 nivåer: Block 1-6, Block 8) och "tid" (3 nivåer: under, efter 5 min, efter 1 vecka) som faktorer inom ämnet. Alla deltagare kommer att få både anodal (riktig) och skenbar (placebo) tDCS i en slumpmässig ordning. Motbalansering kommer att göras av en oberoende utredare som använder Microsoft Excel®. Baslinjepoäng på frågeformulären Scales for Outcomes in Parkinsons disease COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) och Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), såväl som kliniska subtyper (akinetisk-rigid subtyp, tremor subtyp) och sekvens medvetenhetspoäng kommer att tas upp som kovariater.

REKRYTERINGSSTRATEGI

Personer med PD kommer att rekryteras via följande instanser och centra: Flemish Parkinson Liga (VPL); neurologer vid universitetssjukhuset i Bryssel (UZ Brussel), University Colleges Leuven-Limburg (UCLL) och RevArte rehabiliteringscenter (Antwerpen); privata sjukgymnaster specialiserade på neurologisk rehabilitering. Åldersmatchade friska deltagare kommer att rekryteras via PD-kandidaterna (patienternas partner), flera vårdhem i och runt Bryssel och genom att publicera digitala flygblad på sociala medier.

Det finns inga begränsningar eller förbud för ämnena. Deltagarna kommer att fortsätta att ta sin medicin under försöksperioden och kommer att utföra den experimentella proceduren under ON-fasen av sin medicin. Detta för att maximera genomförbarheten för att utföra uppgiften och för enhetlighetens skull med tidigare studier som undersöker tDCS-effekter vid PD.

MATERIAL

En 1x1 lågintensiv likströmsstimulator (Soterix Medical Inc, New York, USA) kommer att användas för att generera och leverera tDCS genom ett par identiska kvadratiska gummielektroder (storlek 35 cm2), placerade i rektangulära saltlösningsindränkta svampar. För stimulering av M1 kommer elektroder att placeras över C3 eller C4 enligt det internationella 10-20 elektroencefalogramsystemet, matchande med M1 kontralateralt till den utförande handen. Referenselektroden kommer att placeras på F1 eller F2, ipsilateralt till den utförande handen.

Den aktuella stimuleringen kommer långsamt att ökas från 0 milliampere (mA) till 2 mA på en minut. För det anodala tDCS-tillståndet kommer denna intensitet att bibehållas under hela SRT-uppgiften (cirka 20 minuter), vilket ligger väl inom evidensbaserade säkerhetsstandarder för tDCS. Detta kommer att resultera i en strömtäthet på 0,057 mA/cm2. För det skenbara tDCS-tillståndet - okänd för försökspersonen - kommer stimuleringen gradvis att minska mot 0 mA omedelbart efter en minuts upprampning. Under det sista blocket av SRT-uppgiften kommer denna gradvisa upp- och nedtrappning av den aktuella stimuleringen att upprepas för att optimera processen för att blinda deltagare. För att kontrollera för blindning av försökspersonerna kommer försökspersonerna efter den sista sessionen att tillfrågas om de var medvetna om stimuleringstillståndet eller inte. Övergående biverkningar kommer att inventeras av försöksledaren under och två veckor efter tDCS-protokollet, inklusive en lätt klåda under elektroden, rodnad i huden under elektroden, huvudvärk, illamående, trötthet eller sömnlöshet.

Uppgiften Serial Reaction Time (SRT-task) kommer att användas för att bestämma IMSL. SRT-uppgiften kommer att utföras på en bärbar dator med hjälp av programvaran E-Prime® (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). Deltagarna kommer att uppmanas att trycka på de horisontellt riktade svarstangenterna C, V, B, N på ett standard azerty-tangentbord för ett mål längst till vänster, till vänster, till höger respektive längst till höger. Svar kommer att ges med pekfingret på den minst drabbade handen när det gäller personer med PD och med den dominerande handen när det gäller friska kontroller. Om båda händerna är lika påverkade hos personer med PD kommer den dominerande handen att användas också. Svarsnycklarna C, V, B och N kommer att vara de enda synliga nycklarna, alla andra nycklar kommer att täckas.

PROCEDUR

Experimentet kommer att äga rum på ett laboratorium vid Vrije Universiteit Brussel (VUB), i deltagarnas hemmiljö, eller på ett närliggande samhälle som de väljer, under övervakning av utredaren. Möjligheten att genomföra experimentet utanför vårt laboratorium vid VUB ges eftersom förskjutningar inte alltid är uppenbara för dessa deltagare.

Det experimentella förfarandet kommer att föregås av en personlig intervju för att samla in allmänna kliniska och demografiska egenskaper. En förkortad slumpmässig SRT-uppgift med 3 block x 25 försök kommer också att utföras för att bedöma om deltagarna har tillräcklig motorisk funktion för att slutföra experimenten. Efter intervjun kommer en neuropsykologisk bedömning att göras med hjälp av tre enkäter:

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA) kommer att användas för att bedöma kognitiv funktion över 8 domäner (exekutiva funktioner, visuospatiala färdigheter, uppmärksamhet, koncentration, språk, korttidsminne och orientering).
• The Scales for Outcomes in Parkinsons disease, COGnition part (SCOPA-COG) är ett kort, tillförlitligt och giltigt instrument för bedömning av kognitiv funktion vid PD. Den består av 10 poster, uppdelade på fyra domäner: minne (4 poster), exekutiv funktion (3 poster), uppmärksamhet (2 poster) och visuospatial funktion (1 post). Poäng 0-43, med lägre poäng tyder på allvarligare kognitiv funktionsnedsättning.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) är en tvådimensionell skala utvecklad för att identifiera depression och ångest. Den består av 14 poster, uppdelade i två 7-delade underskalor. Varje objekt betygsätts på en 4-gradig skala som sträcker sig från 0 (frånvaro) till 3 (extrem närvaro).

Vidare kommer deltagarnas motoriska funktion att bedömas med hjälp av:

• Unified Parkinsons Disease Rating Scale, del III (UPDRS-III), en av de mest använda kliniska betygsskalorna för PD, som består av 4 delar. För föreliggande studie kommer endast del III att användas, som bedömer motorisk funktion med hjälp av 14 punkter.

Efter screeningssessionen (T0) kommer alla kvalificerade deltagare att ses fyra gånger (T1-T4) under loppet av minst fem till högst elva veckor. Alla fyra sessionerna (T1, T2, T3, T4) kommer att börja med ett övningsblock av SRT-uppgiften bestående av 72 slumpmässiga försök, följt av den faktiska experimentella SRT-uppgiften med åtta block med 72 försök. Blocken kommer att separeras med en trettio sekunders paus. I block 1 till 6 och block 8, ordningen på målet (dvs. svarta punkten) kommer att följa en upprepad sekvens. Detta är obekant för deltagaren. Skälet är att reaktionstiderna kommer att minska med upprepning av sekvensen genom block 1-6 och 8, vilket betecknar en allmän träningseffekt (sekundärt utfallsmått IMSL). När sekvensen plötsligt ändras till en slumpmässig sekvens i Block 7, kommer reaktionstiden att öka i Block 7 och minska ytterligare en gång i regelbundet sekvenserade Block 8, vilket betecknar en sekvensspecifik inlärningseffekt (primärt utfallsmått IMSL). För att kontrollera för eventuella överföringseffekter kommer SRT-uppgiften att följa en annan sekvens i varje stimuleringstillstånd (t.ex. 132342134142 i T1-T2 och 243413241213 i T3-T4). För att säkerställa att IMSL är oberoende av en specifik sekvens, kommer sex olika, strukturellt identiska, sekvenser med 12 element långa att balanseras mellan deltagarna.

Den första interventionssessionen (T1) kommer att planeras minst 1 vecka efter screeningssessionen (T0) och kommer att bestå av aktiv (anodal) tDCS eller skenbar (placebo) tDCS administrerad under SRT-uppgiften. Fem minuter efter tDCS kommer försökspersoner att uppmanas att utföra en kort version med tre block av SRT-uppgiften utan tillämpning av tDCS för att undersöka potentiella kortsiktiga konsolideringseffekter: Block 1 och 3 följer samma regelbundna sekvens som tidigare; Block 2 efter en slumpmässig sekvens.

Den andra sessionen (T2) kommer att planeras en vecka senare. Under denna en veckas session efter tDCS kommer samma, fullständiga version av SRT-uppgiften från en vecka tidigare att utföras, denna gång utan tillämpning av tDCS, för att fastställa potentiella långsiktiga konsolideringseffekter. Efter T2 kommer en uttvättningsperiod på minst tre veckor att planeras för att kontrollera överföringseffekter mellan de två stimuleringsförhållandena (active/sham tDCS). Cross-over kommer att äga rum och samma procedur med motsatt stimuleringstillstånd kommer att upprepas under den tredje (T3) interventionella och fjärde (T4) uppföljningssessionen. Hälften av deltagarna i varje grupp kommer att ha fått aktiv tDCS under T1 och sken-tDCS under T3, medan den andra hälften av deltagarna kommer att ha fått dessa tillstånd i omvänd och randomiserad ordning.

Varje session kommer SRT-uppgiften att startas inom 90 minuter efter medicinintag ("ON-fas av medicinering"). Detta för att maximera genomförbarheten för att utföra uppgiften och för enhetlighetens skull med tidigare studier som undersöker tDCS-effekter vid PD. Ett frågeformulär efter SRT-uppgiften kommer att fyllas i efter den sista sessionen (T4) för att avgöra om deltagarna blev medvetna om uppgiftens sekventiella karaktär. Om deltagarna anger att de tror att en specifik sekvens dök upp, måste de återge sekvensen från den senaste sessionen så korrekt som möjligt. Denna sekventiella poäng (x/12, baserat på det högsta antalet sekvenselement som de kan reproducera i rätt ordning) kommer att fungera som resultatmåttet för explicit kunskap om de upprepade sekvenserna.

STATISTISKA ANALYSER

Alla statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics version 26. Signifikansnivån sätts till α = 0,05. En trend mot signifikans kommer att definieras som 0,05 ≤ α < 0,10. Bonferroni-korrigeringar för flera jämförelser kommer att göras vid behov. Cohens f-effektstorlekar kommer att rapporteras, med värden 0,10, .25 och .40 representerar små, medelstora respektive stora effektstorlekar.

I händelse av nolleffekter kommer utredarna att dra slutsatsen att det inte finns några bevis för skillnad mellan tillstånden. Utredarna kommer dock också att beräkna post-hoc Bayes-faktorer för varje grupp (PD, friska kontroller) för att bedöma om en brist på skillnad i sekvensinlärning mellan anod- och skenstimuleringsförhållandena skulle kunna tolkas som bevis för frånvaron av en effekt av tDCS om sekvensinlärning.

För PD-gruppen kommer patienter att klassificeras som akinetisk-rigid subtyp eller tremor subtyp baserat på UPDRS-III subpoäng i "Av" medicineringstillstånd. Denna kliniska subtyp av personer med PD kommer att tas upp som kovariat, för att bedöma om denna egenskap påverkar IMSL eller behandlingen av detta via tDCS. En metod liknande den som används av Xu et al. (2018) kommer att användas [70]. Först kommer "tremorpoäng" (summan av UPDRS-posterna 20 och 21 dividerat med 7) och "icke-tremorpoäng" (summan av UPDRS-posterna 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 och 31 dividerat med 12) beräknas per patient. Om tremorpoängen är minst två gånger den icke-tremorpoäng, klassificeras patienter som tremorsubtyp; om icke-tremorpoängen är minst två gånger tremorpoängen, klassificeras patienterna som akinetisk stel subtyp.

Korrelationsanalyser, Bonferroni-korrigerade för flera jämförelser, kommer att utföras för att undersöka om mängden IMSL korrelerar med demografiska, neuropsykologiska och kliniska variabler (inklusive kliniska subtyper av PD). Om antaganden för parametrisk testning överträds kommer det icke-parametriska alternativet Spearman's Rho att beräknas.

Analyserna av SRT-uppgiftens prestanda kommer att baseras på medianreaktionstid (RT) per block istället för genomsnittlig RT för att minimera potentiella extremeffekter. Övningsförsök, det första svaret efter varje paus, felaktiga svar och svar efter ett fel kommer att exkluderas från analyserna. Median RT per block kommer att analyseras för att bestämma (1) en allmän inlärningseffekt (sekundärt resultatmått) och (2) en sekvensspecifik inlärningseffekt (primärt resultatmått).

Allmänna inlärningseffekter under och en vecka efter tDCS kommer att härledas från en minskning av median RTs över de sju regelbundet sekvenserade blocken (dvs. Block 1-6 och Block 8). Detta kommer inte att vara tillämpligt på 5-minuters post-tDCS SRT-uppgift eftersom det är en kort version med endast tre block. En ANOVA på 2x2x2x7 upprepade åtgärder kommer att utföras med grupp (PD, friska kontroller) som faktor mellan individer och stimulering (aktiv, sken), tid (under, post1 vecka) och block (block 1-6, block 8) som inom- ämnesfaktorer.

Sekvensspecifika inlärningseffekter under, 5 minuter och 1 vecka efter tDCS kommer att analyseras genom att subtrahera medelvärdet av median RT för intilliggande sekvenserade block (block 6 och 8 under stimulering och 1 vecka efter tDCS; Block 1 och 3 kl. 5 minuter efter tDCS) från median RT för det slumpmässiga blocket (Block 7 under stimulering och 1 vecka efter tDCS; Block 2 vid 5 minuter efter tDCS). En ANOVA på 2x2x2x3 upprepade mätningar (eller Friedman och Wilcoxon signerade ranktest som icke-parametriska alternativ) kommer att utföras med grupp (PD, friska kontroller) som mellan-subjektsfaktor och stimulering (aktiv, sken), sekvens (slumpmässigt block, medelvärde) av intilliggande sekvenserade block) och tid (under, post5min, post1week) som inom-ämnesfaktorer.

Om antaganden om sfäricitet överträds kommer Greenhouse-Geisser eller Huynh-Feldt-korrigeringar att rapporteras. Bonferroni-korrigerade t-tester kommer att implementeras för att ytterligare analysera betydande huvud- och interaktionseffekter.

Felprocenten i SRT-uppgiften är i allmänhet små och därför, på grund av ett begränsat antal observationer, mindre känsliga för IMSL. Procentandelen felaktiga reaktioner per block kommer att beräknas för både stimuleringsförhållanden (anodal, sken) och för de tre mätningarna över tiden (samtidigt, efter 5 minuter, efter 1 vecka). Shapiro-Wilk-testet av restsubstanser kommer att utföras för att utvärdera normaliteten i distributionen.

Den sekventiella poängen, som utfallsmått för explicit kunskap, kommer att tas upp som en kovariat i analyserna. Ett oberoende prov t-test (eller icke-parametriskt alternativt Mann-Whitney U-test) kommer att utföras för att fastställa om de sekventiella poängen (x/12) för PD-gruppen skiljer sig från den friska kontrollgruppen.